双膦酸盐相关性颌骨坏死（BRONJ）是抗骨吸收治疗中最严重的并发症之一，其血管性病理机制尚不明确。本研究旨在系统性阐明BRONJ中颌骨微环境的血管与淋巴管改变及其分子机制。

本研究整合了全器官组织透明化成像、单细胞转录组学和蛋白质组学技术，构建了小鼠与人类BRONJ下颌骨内皮微环境的多模态图谱。通过细胞互作分析、谱系追踪及跨物种验证等方法，系统解析其病理过程。

BRONJ组织中观察到显著的血管与淋巴管减少及Col2a1异常上调的四类内皮亚群。成纤维细胞与巨噬细胞成为内皮关键互作细胞，揭示“内皮–基质–免疫”轴失衡。与稳态下的Dmp1⁺/Tfap2a⁺成纤维细胞及Stab1⁺巨噬细胞相比，BRONJ病灶中出现Lrrc15⁺/Chad⁺病理性成纤维细胞与Il6⁺炎症型巨噬细胞，促进异位软骨生成与炎症放大。机制层面，BRONJ特异性激活了内皮细胞发出的COL2A1-CD44/SDC4信号轴，而谱系追踪结果排除了内皮–间充质转化，提示其主要通过细胞外基质重塑介导血管异常。人源样本的跨物种验证进一步证实了血管–淋巴失调、炎症及软骨样变。

BRONJ表现出显著的血管与淋巴管功能失调，非内皮–间充质转化依赖的COL2A1-CD44/SDC4信号轴可能是关键致病通路及潜在治疗靶点。