类风湿关节炎（RA）本质上是免疫耐受破坏性疾病。PD-L1作为负性免疫检查点分子，在维持外周免疫稳态中发挥核心作用。然而，其在RA中的失调机制尚未阐明。本研究首次系统性提出并验证：PI3K/AKT异常激活通过上调E3泛素连接酶STUB1，促进PD-L1蛋白降解，形成“PI3K/AKT–STUB1–PD-L1”失衡信号轴，从而参与RA免疫失控过程，并评估该信号轴的干预价值。

分离RA患者及健康对照外周血单个核细胞（PBMC），采用流式细胞术、Western blot及qRT-PCR系统检测PD-L1、STUB1表达及PI3K/AKT活化状态。通过MG132及PI3K特异性抑制剂LY294002进行干预，解析信号轴层级调控关系。进一步构建胶原诱导关节炎（CIA）模型，评价信号轴阻断对炎症及骨破坏的体内影响。

RA患者PBMC中PD-L1表达显著下调，而STUB1表达及p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT比值显著升高，提示存在通路异常激活。机制干预显示：MG132可显著上调mDC表面PD-L1表达；LY294002可抑制STUB1表达并恢复PD-L1水平，证实STUB1位于PI3K/AKT下游并参与PD-L1蛋白稳定性调控。CIA模型中，抑制该信号轴可显著延缓关节炎进展，减轻关节肿胀及骨结构破坏。

RA中存在PI3K/AKT驱动的STUB1异常上调，导致PD-L1泛素化降解增强及免疫耐受失衡。PI3K/AKT–STUB1–PD-L1信号轴是RA发病的重要分子机制之一。靶向该信号轴可在机制层面恢复免疫负调控并改善关节炎表型，为RA精准免疫干预提供新的分子靶点和理论依据。