评估退行性关节疾病（DJD）与痴呆风险之间的相关性，并筛选潜在的蛋白质组学介导因子。

本研究基于英国生物银行（UK Biobank）500805 名受试者开展前瞻性队列研究。通过临床病历确诊 3 类退行性关节疾病：骨关节炎（OA）、椎间盘退变（IVDD）与退行性脊柱疾病（DSD）。随访时长为 14.45 年，追踪痴呆结局，包括全因痴呆（ACD）、阿尔茨海默病（AD）与血管性痴呆（VaD）。采用多变量 Cox 回归模型，在校正人口学特征、生活方式及合并症后，评估退行性关节疾病与痴呆的关联；并使用倾向评分匹配（PSM）进行验证。对 2923 种血浆蛋白进行蛋白质组学检测以筛选潜在介导因子，随后开展因果中介分析。

经过中位14.45年的随访，有9,884名参与者发展为ACD，其中包括4,404例AD和2,224例VaD。在调整协变量后，DJD组的ACD风险显著升高（风险比[HR]: 1.271, 95% 置信区间[CI]: 1.173–1.376）和VaD风险显著升高（HR: 1.587, 95% CI: 1.323–1.903），但AD风险未显著升高（HR: 1.107, 95% CI: 0.982–1.248）。亚组分析显示，年龄、活动水平和外科手术等因素对关联存在显著的效应修饰作用。PSM分析证实了这些关联的稳健性。蛋白质组学分析识别出与DJD和ACD风险均相关的血浆蛋白质。中介分析显示，有18种蛋白质显著介导了DJD与ACD之间的关联，其中包括HAVCR1（中介比例52.6%，95% CI: 39.1%–78%）、GDF15（22%，95% CI: 14.5%–46.8%）和COL6A3（14.3%，95% CI: 7.7%–28.4%）。

DJD与痴呆发病风险增加独立相关。这种相关性受到系统性蛋白质组学改变的中介作用。我们的研究结果凸显了炎症和血管功能障碍作为核心机制，为痴呆的风险分层和预防治疗靶点提供了见解。