阿尔茨海默病（AD）脑内存在显著的脂质代谢紊乱和神经炎症，小胶质细胞功能异常是AD进展的关键环节。Lat2是近年来发现参与鞘磷脂代谢调控的重要分子，但其在运动改善AD认知功能中的作用尚不清楚。本研究旨在探讨运动是否通过下调小胶质细胞Lat2表达、抑制Smpld3b介导的鞘磷脂代谢异常及S1P/S1PR信号通路，从而减轻小胶质细胞衰老相关表型、改善AD认知功能。

采用5xFAD小鼠作为AD模型，给予12周自主跑轮运动干预。通过蛋白质印迹法、免疫荧光染色检测小胶质细胞Lat2、Cst7、Clec7a、TNFα、IL-6、C1q、C3等蛋白表达；采用Iba-1与Aβ或CD68共染色评估小胶质细胞吞噬功能；通过Morris水迷宫和新物体识别测试评估认知功能。利用脑立体定位注射AAV介导小胶质细胞特异性Lat2过表达，观察其对运动保护作用的影响。同时，给予S1PR抑制剂或Sphk1抑制剂干预，检测AD小鼠认知功能及小胶质细胞衰老标志物。在体外实验中，提取5xFAD小鼠原代小胶质细胞进行脂质组学和S1P含量检测；培养BV2细胞，分别过表达或敲减Lat2，观察在寡聚化Aβ（oAβ）刺激下小胶质细胞衰老表型转变。

与对照组相比，运动训练显著降低5xFAD小鼠海马小胶质细胞Lat2蛋白表达，同时减少衰老相关因子、炎症因子及补体因子的表达。免疫荧光显示，运动组小胶质细胞对Aβ的吞噬增强，CD68阳性溶酶体增多，脑内Aβ斑块沉积减少，小鼠认知功能显著改善。过表达小胶质细胞Lat2可消除运动的上述保护作用。进一步研究发现，运动通过下调Lat2抑制Smpld3b表达，降低鞘磷脂代谢产物S1P水平及S1PR1信号活性。给予S1PR抑制剂或Sphk1抑制剂均可模拟运动的保护效应，降低AD小鼠小胶质细胞Cst7、Clec7a及炎症因子表达，并改善认知功能。细胞实验证实，oAβ刺激可诱导BV2细胞向衰老表型转变，过表达Lat2促进该转变，而敲减Lat2则抑制衰老表型并恢复小胶质细胞吞噬功能。

运动通过下调小胶质细胞Lat2蛋白，抑制Smpld3b介导的鞘磷脂代谢及S1P/S1PR1信号通路，减轻小胶质细胞衰老相关表型、增强吞噬功能、降低神经炎症，从而减少Aβ病理并改善AD小鼠认知功能障碍。靶向Lat2可能是模拟运动抗AD效应的潜在治疗策略。