旨在揭示PCSK9介导NLRP3/Caspase-1/GSDMD通路对成纤维滑膜细胞(FLS)焦亡的影响及其在类风湿性关节炎(RA)炎症中的作用机制。

通过蛋白组学分析RA患者血清样本，并结合焦亡相关数据筛选出关键基因。使用ELISA检测40例RA患者和40例健康对照血清中PCSK9、NLRP3、GSDMD、Caspase-1、ASC、IL-1β、IL-18的水平。在动物实验中，利用鸡Ⅱ型胶原和完全弗氏佐剂构建CIA小鼠模型，并注射不同剂量的PCSK9单克隆抗体(mAb)，通过CT、HE染色、番红O固绿染色和免疫组化评估关节炎症状及炎症因子水平。细胞实验中，使用不同浓度的LPS和ATP诱导FLS焦亡，并检测PCSK9 mAb对焦亡的抑制作用。

蛋白组学分析RA患者血清，结合焦亡数据交集发现PCSK9。临床实验结果显示，RA患者血清中PCSK9、NLRP3、GSDMD、Caspase-1、ASC、IL-1β、IL-18的水平显著高于健康对照组(P<0.05)。动物实验结果表明，CIA小鼠模型中，PCSK9 mAb治疗组关节炎症状显著缓解，CT、HE染色、番红O固绿染色及免疫组化结果显示炎症减轻(P<0.05)。细胞实验结果显示，LPS与ATP诱导的FLS细胞焦亡显著增加，PCSK9 mAb处理后焦亡水平显著降低(P<0.05)，PCR和Western Blot结果验证了PCSK9/NLRP3/Caspase-1/GSDMD通路的调控作用。

PCSK9通过介导NLRP3/Caspase-1/GSDMD通路促进FLS焦亡，进而加剧RA炎症反应。PCSK9 mAb可显著抑制FLS焦亡并缓解RA炎症，为RA的治疗提供了新的靶点。