目的：肾缺血再灌注促进急性肾损伤（AKI），造成肾小管细胞损伤，并伴有肾小管细胞线粒体能量代谢的减少。虽然富含β-羟基丁酸盐的生酮饮食显示出对组织损伤的保护作用，但其分子机制仍不明确。方法：我们对小鼠进行双侧肾脏缺血再灌注（bIRI），运用β-羟基丁酸钠（BHBNa）或生酮饮食（KD）进行预处理，评估再灌注后24小时的结果。体外实验，我们运用Fkbp4过表达或敲低转染人肾小管上皮细胞（HK-2）接受缺氧/复氧处理，Seahorse观察细胞线粒体能量代谢表型。结果：体内代谢组学分析结果显示，相比Sham组，bIRI减弱线粒体能量代谢水平，表现为三羧酸循环（TCA）、氧化磷酸化（OXPHOS）水平降低(Figure 1A，B)。预处理β-羟基丁酸钠可以恢复OXPHOS和促进氨基酸/核苷酸代谢生物发生来增强ATP合成(Figure 1C)。尽管肾脏代谢在 bIRI 后转向糖酵解，但 KD 和外源性 β-羟基丁酸给药都重新编程了能量代谢以挽救 OXPHOS，从而减弱了缺血性 AKI (Figure 1D-I)。分子机制上，预处理的β-羟基丁酸钠增强了肾小管细胞自噬作用，上调了FKBP4（FK506 结合蛋白）的表达水平(Figure 2A)。此外，β-羟基丁酸盐诱导的自噬在机制上依赖于 FKBP4 (Figure 2B，C)。预处理的β-羟基丁酸钠或过表达 FKBP4 的 HK-2 细胞上调了组蛋白 H3 赖氨酸β-羟基丁酰化 H3K4bhb和H3K9bhb蛋白水平（Figure 2D，F），ChIP 测序结果显示，H3K4bhb的结合DNA和转录因子主要富集在OXPHOS通路（Figure 2E，G）。过表达 FKBP4 的 HK-2 细胞上调了OXPHOS蛋白水平（Figure 2H），相反，FKBP4 敲低的 HK-2 细胞削弱 β-羟基丁酸钠诱导的OXPHOS蛋白水平(Figure 2I)。Seahorse结果显示，相比对照组，H/R降低HK-2细胞线粒体能量代谢水平，预处理β-羟基丁酸钠可以增强线粒体能量代谢，表现为OCR水平升高（Figure 2J-L）。结论：生酮饮食和β-羟基丁酸盐通过修饰组蛋白β-羟基丁酰化H3K4bhb 恢复 OXPHOS 水平，并以 FKBP4 依赖性方式改善缺血性 AKI。