系统性硬化症（Systemic Sclerosis,SSc）是以免疫系统异常激活、血管损伤及皮肤与多脏器进行性纤维化为核心特征的自身免疫性结缔组织病，皮肤纤维化是SSc典型病理改变。辛伐他汀（Simvastatin，SIM）具备抗炎、抗纤维化等多效性作用。本研究旨在探讨 低密度脂蛋白相关受体蛋白6 (Low-density Lipoprotein Receptor-related Protein 6,LRP6) 在 SSc 皮肤纤维化中的表达及功能，明确SIM靶向 LRP6 改善 SSc 皮肤纤维化的具体分子机制，为 SSc 皮肤纤维化的临床治疗提供新的靶点与实验依据。

本研究纳13例SSc患者及11例健康对照者血清，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测患者及健康对照者血LRP6水平。构建皮下注射博来霉素诱导的 SSc 小鼠皮肤纤维化模型，将小鼠随机分为空白对照组、模型组、SIM组，通过HE 染色、Masson 染色观察小鼠皮肤病理形态及胶原沉积情况，检测皮肤组织中 LRP6、核因子 -κB（Nuclear Factor-kappa B，NF-κB）通路及纤维化相关蛋白的表达。体外采用转化生长因子子-β1 （Transforming Growth Factor-β1，TGF-β1） 诱导成纤维细胞活化，采用 Western blot、免疫荧光检测成纤维细胞活化标志物、LRP6 的表达水平，评估SIM对成纤维细胞增殖、胶原合成能力的影响。通过热位移实验在成纤维细胞上验证辛伐他汀与LRP6有效结合。

1.临床样本检测显示，相较于健康对照，SSc患者血清中LRP6水平显著上调；2.动物实验表明SIM可显著减轻博来霉素诱导的小鼠体重下降、皮肤增厚、炎症浸润及胶原过度沉积，下调皮肤组织中 LRP6的表达，抑制纤维化相关蛋白的合成。3.体外实验表明，热位移实验验证LRP6可与SIM特异性结合；TGF-β1 可显著上调成纤维细胞中 LRP6 表达并激活 NF-κB通路，p-p65明显上调，而p65无明显变化、IκBα下调，促进细胞活化与胶原合成；SIM干预可直接抑制 LRP6 表达，阻断NF-κB通路，进而降低成纤维细胞的增殖活性及α-SMA、Col1agen I、Fn1的表达，证实 LRP6 是SIM发挥抗纤维化作用的关键靶点。

SIM可特异性结合LRP6并下调其表达水平，进而抑制NF-κB信号通路异常活化，显著缓解SSc皮肤纤维化。