摘要
1、证实FASN是急性痛风性关节炎的治疗新靶点;
2、通过构建高尿酸血症合并急性痛风性关节炎动物模型,全面评价小檗碱抗炎、降脂、降尿酸的三重疗效及安全性并初步探索BBR可能通过FASN治疗AGA,为AGA提供"标本兼治"的新型治疗策略。
1、通过临床样本验证:首先在15例急性期和10例间歇期痛风患者PBMC中采用RT-qPCR验证FASN的表达,并通过免疫组化在3例痛风患者及3例对照组滑膜组织中验证FASN在痛风患者滑膜组织中高表达;
2、体内实验证实:小檗碱可以实现痛风的抗炎、降脂、降尿酸的三重疗效及安全性并初步探索BBR可能通过FASN治疗AGA
1、临床样本验证证实,急性期患者PBMC中FASN mRNA水平显著高于间歇期(P<0.05),免疫组化显示痛风患者滑膜组织中FASN蛋白表达升高,证实FASN在痛风急性期外周血及局部炎症组织中均呈高表达。
2、体内药效学评价显示,与模型组相比,小檗碱各剂量组均显著改善AGA大鼠关节肿胀及活动受限以及关节滑膜炎症,降低血清IL-1β、TNF-α、IL-6水平(P<0.001);在代谢调节方面,小檗碱可显著降低血尿酸(P<0.001)、TG(P<0.001)及LDL水平(P<0.001),中、高剂量组显著升高HDL(P<0.001),呈现剂量依赖性改善;安全性评价显示小檗碱可显著降低模型鼠升高的ALT、AST及血肌酐水平(P<0.001),HE染色显示小檗碱呈剂量依赖性改善肝细胞脂肪变性(减少脂滴空泡)及肾小管上皮细胞水肿、萎缩,高剂量组肝肾功能及组织形态接近正常水平。体内验证显示模型组滑膜组织FASN与NLRP3蛋白表达显著高于对照组(P<0.01),且二者在巨噬细胞中呈显著共定位,小檗碱干预后FASN与NLRP3表达同步下降(P<0.01),表明小檗碱可能通过FASN进而抑制NLRP3炎症小体激活发挥治疗作用。
1、证实FASN在痛风患者中高表达,系统阐明了FASN是连接脂代谢紊乱与痛风炎症激活的核心节点;
2、揭示了小檗碱实现治疗痛风抗炎、调脂、降尿酸的"三重疗效",在快速缓解关节炎症的同时改善代谢紊乱并阻断"高尿酸-晶体沉积-炎症"恶性循环,且具有良好的肝肾保护作用,为痛风合并血脂异常患者提供了"标本兼治"的潜在治疗策略,并初步探索了BBR可能通过FASN治疗及急性痛风性关节炎,为开发靶向FASN的痛风精准治疗提供了重要的实验依据,为小檗碱的临床转化提供了初步的理论基础。
