类风湿关节炎（RA）是一种复杂的慢性自身免疫性疾病，其发病机制涉及遗传、环境及免疫系统异常等多种因素。尽管生物制剂的应用改善了部分患者的预后，但仍有患者对现有治疗反应不佳，且长期治疗存在风险。成纤维样滑膜细胞（FLS）是RA滑膜中的关键效应细胞，其功能异常在疾病进展中起核心作用。本研究旨在探讨RA-FLS的内源性抗原提呈功能及其在RA发病中的作用，并深入分析缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）与肽基精氨酸脱亚氨酶4（PAD4）信号轴在该过程中的调控机制。

分离培养原代RA-FLS，利用流式细胞术、Western blot等技术评估其抗原提呈表型及与CD8+T细胞共培养后的活化效应。进一步通过PAD4酶激动剂/抑制剂（GSK484）干预、构建HIF-1α过表达模型，并在胶原诱导性关节炎（CIA）小鼠模型中，在体内外验证HIF-1α-PAD4信号对RA-FLS内源性抗原提呈功能的调控作用及其对关节炎进展的影响。

结果显示，RA-FLS高表达HLA-I、TAP1、LAMP2等内源性抗原提呈相关分子，并能显著促进共培养的CD8+T细胞活化及炎症因子释放。过表达HIF-1α及PAD4处理可增强此效应，且二者可相互干预。在CIA模型中，HIF-1α及PAD4干预加重了关节炎症状及骨破坏，并伴随滑膜组织CD8+T细胞浸润增加。机制上，RA-FLS中HIF-1α与PAD4表达上调且存在相互正调控；HIF-1α过表达可促进PAD4表达及瓜氨酸化水平，进而增强RA-FLS的抗原提呈功能，该效应可被GSK484部分逆转。蛋白酶体抑制剂MG132可抑制该信号轴介导的相关蛋白表达及炎症因子释放。

本研究首次系统阐明了RA-FLS通过HIF-1α-PAD4信号轴调控内源性抗原提呈功能，从而激活CD8+T细胞参与RA发病的新机制。这一发现不仅深化了对RA免疫病理机制的理解，也为开发针对该信号轴或RA-FLS抗原提呈功能的精准治疗策略提供了新的潜在靶点，未来有望为改善难治性RA患者的治疗结局提供新思路。