系统性红斑狼疮（SLE）是一种以多器官受累和免疫失衡为特征的自身免疫性疾病，Ⅰ型干扰素（IFN）及干扰素刺激基因（ISGs）异常激活与疾病活动度、肾损伤及皮肤病变密切相关。前期研究提示，SLE中ISGs主要在粒-单核细胞中高表达，PLSCR1可能参与其调控；进一步的中性粒细胞靶向测序结果显示，PLSCR1主要结合于ISGs转录调控区域，提示其可能是驱动中性粒细胞致病性IFN信号的重要分子。基于此，本研究拟从遗传学和药理学两个层面明确PLSCR1在SLE中的作用，并评价其作为潜在治疗靶点的可行性。

 以MRL/MpJ小鼠为正常对照、MRL/lpr小鼠为狼疮模型，构建MRL/lpr背景Plscr1敲除小鼠，并结合单细胞转录组测序、中性粒细胞GSEA分析及多色免疫荧光，系统评估PLSCR1缺失对中性粒细胞ISG特征及肾脏浸润亚群的影响。同时，对肾脏、肺、肝、脑及皮肤进行HE病理学观察和半定量评分，并动态检测尿蛋白/肌酐比及血尿素氮，评价多器官损伤及肾功能变化。药理学方面，基于PLSCR1蛋白结构预测、模型评估及SPECS数据库虚拟筛选，获得候选小分子抑制剂AG664，并在不同剂量下进行体内干预验证。

与MRL/MpJ组相比，MRL/lpr组出现明显的肾、肺、肝、脑等组织炎性细胞浸润增加，皮肤损伤加重，并伴随肾功能进行性恶化。Plscr1敲除后，肾脏病理损伤显著改善，肾、脑、肝等组织免疫浸润明显减轻，皮损评分下降；多色免疫荧光显示，肾脏中ISG15^+、LTF^+等中性粒细胞亚群浸润显著减少。单细胞分析提示，PLSCR1缺失可重塑中性粒细胞转录程序，削弱ISG相关致病特征。进一步的药理学研究表明，AG664可呈剂量依赖性改善狼疮样病变：中高剂量组显著减轻肾脏及肺部炎症浸润，并在肝、脑及皮肤中显示明确保护作用，同时延缓尿蛋白/肌酐比和血尿素氮升高，提示AG664能够改善狼疮相关肾损伤和多器官炎症。

PLSCR1是SLE中性粒细胞IFN/ISG异常激活的重要调控分子，参与了狼疮性肾炎及多器官损伤的发生发展。无论是遗传性敲除还是小分子抑制，靶向PLSCR1均可降低中性粒细胞致病性、打破ISGs正反馈放大环，并缓解狼疮样组织损伤。PLSCR1/AG664轴有望成为SLE尤其是狼疮性肾炎干预的新策略和潜在转化方向。