特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF）是一种罕见且呈进行性发展的慢性间质性肺疾病，典型病理特征包括肺泡结构破坏伴基底膜增厚、细胞外基质异常沉积、间质炎症细胞浸润以及成纤维细胞灶形成，终末期可发展为蜂窝样肺改变。大多数患者在50岁后发病，超过85%的患者年龄超过70岁。已有研究证实编码表面活性蛋白和编码端粒生物学相关的基因发生变异是导致IPF的重要遗传因素。本研究拟运用全外显子测序分析临床收集的35例IPF患者的遗传致病因素。

本研究收集了2022年至2025年在中南大学湘雅二医院呼吸与危重症医学科就诊的IPF患者35例，提取患者外周血基因组 DNA 并行全外显子测序分析。针对未报道的突变：运用生物信息学软件预测突变对蛋白质结构及功能的影响；构建野生型与点突变型真核表达质粒，转染A549细胞并进行Western blot及免疫荧光检测；同时检测突变携带者端粒长度；最终依据美国医学遗传学与基因组学学会变异分类指南（ACMG）对新突变进行致病性评级。

通过全外显子测序分析，我们在35个IPF患者中鉴定到6个IPF致病基因的8个突变，其中包括一个端粒延长调节解旋酶 1（Regulator of Telomere Elongation Helicase 1, RTEL1）基因新突变c.1135C>T（p.R379C）。家族史调查显示该家系先证者确诊为IPF，其父罹患慢性阻塞性肺疾病；Sanger测序验证先证者及其父亲均携带RTEL1的新突变c.1135C>T（p.R379C）；该突变既往未被报道，在进化上高度保守，生物信息学软件预测其有害，结构分析提示该突变改变了RTEL1蛋白氨基酸之间的化学键、表面接触电势、疏水性和表面电位；功能研究显示该突变导致RTEL1表达降低，在细胞核中的定位明显减少，相关角化不良素蛋白（dyskerin）表达降低和端粒长度缩短；ACMG对该新突变的评级为：致病性变异。

该研究在中国老年IPF人群中鉴定到6个IPF致病基因的8个突变，其中包括一个RTEL1基因新突变c.1135C>T（p.R379C）。这是首次建立RTEL1基因c.1135C>T（p.R379C）突变与IPF的基因型-表型关联。该研究为老年人群IPF的临床确诊提供更多帮助，也为理解遗传因素，尤其是端粒生物学相关基因在老年IPF人群中的作用提供更多理论数据和新的理解。