急性肾损伤（AKI）是临床常见的急危重症，每年造成全球约170万人死亡，且增加患者远期罹患慢性肾脏病等并发症的风险。中医将其归于“水肿”“癃闭”“关格”“溺毒”等诊治范畴，病机病因包括“虚瘀浊毒”等，主要治则是“清热解毒，活血化瘀”。虽然已有中药用于AKI治疗，但也存在用量大、药材质量难以控制、靶点复杂带来潜在副作用等缺点。因此，从对症中药材中鉴定有效单体对开发缓解AKI的新药具有重要价值。

  我们及同行发现溶酶体功能受损所致肾小管上皮细胞（TECs）损伤是AKI发生发展重要原因，故维持溶酶体功能可作治疗策略，但缺乏安全有效药物。药用植物香茶菜有清热解毒功效，项目团队与植物化 学与天然药物全国重点实验室合作从中获得系列新颖结构杂二萜，其中SQOR21促进溶酶体功能的活性 最好。细胞模型初步发现该化合物能够减轻TECs损伤，且转录组测序表明氧化应激通路受到显著调控。 由此推测SQOR21通过抑制氧化应激而维持溶酶体功能，保护TECs，缓解AKI。本研究将进一步在缺 血再灌注、顺铂和脂多糖等AKI模型中验证SQOR21的效果；并在细胞模型中验证其通过抑制氧化应 激促进溶酶体功能的机制；最后利用已成功合成的生物素标记探针pull down相互作用蛋白并质谱鉴定， 探究介导SQOR21调控氧化应激的中间靶蛋白。研究结果为下一步的药物开发提供理论支撑。 

  拟解决的关键问题是明确SQOR21调控溶酶体功能的分子机制。本项目将联合使用转录组学和生物素分子探针-质谱鉴定两类方法。首先通过转录组生物信息学分析SQOR21调控的主要信号通路并初步确定为氧化应激，然后通过分子探针下拉（pull down）、结合质谱鉴定直接相互作用蛋白，并进一步结合基 因编辑技术验证潜在靶蛋白在其中发挥的介导作用。

  本项目的实施将能够明确SQOR21减轻急性肾损伤状态下小管上皮细胞损伤的药效，并阐明该化合物通 过改善氧化应激状态维持溶酶体功能的分子机制。在此基础上，预计发表高水平SCI论文1篇，申请发明专利一项，参加国内学术会议1次，培养硕士研究生1名。