目的  

脊髓损伤（SCI）后急性炎症反应与亚急性再生障碍导致神经功能恢复困难，传统全身给药因血-脊髓屏障阻隔及药物代谢迅速难以实现时序性干预。本研究构建基于PLGA-PEG-PLGA温敏水凝胶的双药共递送系统，通过人参肽（GPs）的快速抗炎释放与碱性成纤维生长因子（bFGF）的缓释促再生特性，探索“急性期抗炎-亚急性期再生”的序贯治疗新策略，以突破多阶段病理进程协同调控的临床瓶颈。

方法  

采用开环聚合法合成PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物（核磁氢谱验证结构），通过扫描电镜表征三维多孔网络结构（孔径50-100 μm），流变学分析证实其37℃生理温度下发生溶胶-凝胶转变。体外释放实验测定双药动力学特性，CCK-8及溶血实验评估生物相容性。建立L-谷氨酸（30 mM）诱导PC12细胞氧化损伤模型，评价GPs（0.6 mg/mL）的神经保护作用及bFGF（0.5 μg/mL）促增殖效应。通过改良Allen打击法建立SD大鼠T10节段脊髓挫伤模型，随机分为假手术组、模型组（PBS）、单纯水凝胶组、GPs单药组、bFGF单药组及双药共载组（n=12）。术后局部注射载药水凝胶（50 μL），8周内通过双盲BBB评分评估运动功能恢复，结合HE染色、LFB髓鞘染色及免疫荧光（GFAP/Iba-1/NF200）分析组织病理学改变与分子机制。

结果  

材料表征显示PLGA-PEG-PLGA水凝胶具有优异的温敏特性（25 wt%浓度下37℃成胶）及生物相容性（溶血率4.37±0.39%，细胞存活率>95%）。体外释放实验证实时序控释特性：GPs在24小时内快速释放47.0±1.63%，有效应对急性炎症；bFGF缓释15天累积达77.57±2.22%，覆盖亚急性修复期。在L-谷氨酸损伤的PC12细胞模型中，GPs预处理显著提升细胞存活率至74.80±0.76%（vs 模型组72.20±0.55%，P<0.01），并抑制TNF-α表达（P<0.001）。动物实验表明，双药共载组术后第8周BBB评分达11分，显著优于模型组及单药组。组织学分析显示：双药组损伤区囊腔面积较模型组减少（HE染色，P<0.001），LFB染色证实髓鞘完整性评分提升，尼氏体数量得到恢复。分子机制研究表明，双药组Iba-1⁺活化小胶质细胞密度降低（P<0.001），胶质瘢痕标志物GFAP表达下降（P<0.01），同时轴突再生标志物NF200⁺纤维密度增加（P<0.001）。主要脏器HE染色未见病理性损伤。（动物实验方案经过吉林大学第一医院动物伦理委员会审批（20210062））。

结论  

本研究成功构建具有时序控释功能的PLGA-PEG-PLGA温敏水凝胶递送系统，实现GPs急性期快速抗炎（抑制NF-κB/TNF-α通路）与bFGF亚急性期缓释促再生（激活PI3K/Akt轴）的协同效应。双药共载通过打破“炎症-再生抑制”恶性循环，显著促进脊髓损伤后运动功能恢复（BBB评分提升）及组织结构重建（囊腔面积减少）。该体系兼具可注射性（室温溶胶态）、生物降解性（28天降解90%）及临床转化潜力（FDA批准材料），为时序性调控SCI微环境提供了新策略。