课题组前期发现SAT1基因存在p.L91fs*6移码突变和p.D40Y错义突变，证实移码变异通过多胺分解代谢失调导致狼疮样表型，确定SAT1功能缺失变异是系统性红斑狼疮的单基因病因，但错义突变p.D40Y在狼疮发病中的具体作用机制尚不清楚。本研究旨在探讨SAT1 p.D40Y错义突变对巨噬细胞功能的影响及其参与SLE发病的分子机制。

利用CRISPR/Cas9技术构建Sat1 p.D40Y点突变敲入小鼠模型及THP1细胞稳转株，通过尿蛋白检测和肾脏病理评估小鼠狼疮样表型；采用单细胞转录组测序分析敲入小鼠与野生型小鼠脾脏免疫细胞亚群变化及差异基因表达；运用LC-MS检测多胺代谢物（亚精胺、精胺）水平变化；通过qPCR和Western blot验证SAT1及相关炎症因子表达；并结合体外巨噬细胞极化模型，评估突变对M1/M2极化的影响。

Sat1 p.D40Y敲入小鼠在8周龄出现尿蛋白阳性，肾脏病理显示肾小球结构破坏伴炎性细胞浸润。脾脏单细胞转录组测序显示Sat1主要表达于单核巨噬细胞，KI组巨噬细胞中Sat1表达显著下调，基因集打分显示KI组巨噬细胞中多胺代谢相关基因的转录活性降低。差异基因分析发现多个线粒体功能相关基因（Ndufb1、Ndufb5、mt-Nd1/2）下调，富集分析显示差异基因主要富集于线粒体功能障碍、氧化磷酸化、TNF信号通路、IL-17信号通路及MAPK信号通路。进一步分析显示KI组促炎性巨噬细胞亚群比例增加，且该亚群中Sat1表达明显下降。体外实验表明突变后THP1细胞M1/M2极化标志物表达异常，炎症因子IL1β、TNFα表达下调，干扰素刺激基因在单核状态下上调、巨噬状态下调。LC-MS检测证实SAT1 p.D40Y突变后亚精胺和精胺水平降低。

本研究揭示了SAT1 p.D40Y错义突变通过多胺代谢紊乱影响巨噬细胞极化及炎症反应参与SLE发病的新机制。Sat1突变导致多胺代谢酶活性下降，亚精胺和精胺水平降低，进而影响线粒体功能与氧化磷酸化过程，造成巨噬细胞能量代谢重编程。代谢异常进一步影响巨噬细胞极化方向，促炎性巨噬细胞亚群比例增加，但单个细胞的炎症因子表达能力却下降，提示可能存在代偿性调控或巨噬细胞功能异质性。单细胞转录组分析发现的线粒体相关基因下调与多胺代谢异常高度吻合，因为多胺在线粒体稳态维持中发挥重要作用。此外，IL-17、TNF、MAPK等炎症通路的富集变化与SLE的免疫病理特征一致。本研究首次将SAT1错义突变、多胺代谢、线粒体功能与巨噬细胞极化联系起来，为SLE的精准分型和靶向治疗提供了新思路。SAT1 p.D40Y位点可能作为SLE早期诊断的生物标志物，而多胺代谢通路或可成为干预SLE的新靶点。