针对文献的观点和问题

问题及观点：

1）文中介绍罗伯逊易位时描述到“如母为此类易位，后代异常风险15%，如父为此易位，后代异常风险2%，不是引起流产的主要原因。罗伯逊易位者常有生育问题，4/6配子会出现异常，导致出现三倍体或单体。”是否应列出21号与21号染色体发生罗伯逊易位这一特殊情况，因此种情况，配子均会发生异常？此外此类易位患者后代异常风险为何与遗传自父或母存在差异，异常风险不应该是活产1/3为携带者、1/3正常、1/3为平衡易位型三体综合征吗？

2）如夫妻双方体细胞染色体正常，反复生育染色体异常胎儿，怀疑性腺嵌合可能，是否有诊断及验证方法？

要点梳理及总结

医学遗传学主要研究与基因有关的人类疾病的病因、病生理及预防，与基因组学密切相关，后者已越来越多的被用于遗传病易感性检测。

产科学中的基因组学

2003年人类基因组计划发下超过2.5万个人类基因。人类基因组中包含8000万个单核苷酸多态性变异，被认为需要解读其作用。美国国家生物技术信息中心对临床异常及研究者开放数据库信息。这些数据库包括监测方法、样本收集及运输方法、诊断标准、处理方法、遗传学咨询等内容。数据库包括GeneReviews数据库、在线人类孟德尔遗传数据库、遗传学参照数据库。

染色体异常

标准命名

描述核型时先列出染色体总数目，然后性染色体组成，最后是染色体结构异常（用缩写）、列出异常的区带。荧光原位杂交分析时需标明中期/间期细胞，然后是探针名称及检测到的信号数目。染色体微阵列分析可检出拷贝数变异，另有命名术语。

染色体数目异常

常染色体三体：占染色体异常的一半，多源于第一次减数分裂完成后同源染色体不分离，其发生率随母亲年龄增加而上升。21三体、部分13和18三体可妊娠至足月。染色体三体有1%复发风险，根据再发风险，可进一步对高危孕妇行产前诊断。

21-三体（唐氏综合征）：1866年首次发现具有独特外表的智障孩子，1959年证实为21三体造成。95%源于21号染色体不分离（75%发生于第一次减数分裂，25%发生于第二次减数分裂），余来源于罗伯逊易位、等臂染色体或嵌合。21三体为非致死性综合征，发生率1/500。

此类女性患者后代有1/3发生21三体，男性患者常不育。50-60%唐氏综合征胎儿孕期超声可发现异常，包括心脏畸形、消化道畸形等。唐氏综合征新生儿有一些颜面部及肢体典型特征。还会有听力、视力、呼吸、血液及智力问题。非重大畸形唐氏儿10年生存率99%。

18三体（Edwards综合征）：1960年首次发现，存活率低、孕期致死率高。女性发病率高。18三体胎儿多有心脏缺陷，其他还有脊柱、四肢、消化、泌尿系统畸形。还与脉络丛囊肿、孕晚期FGR等超声异常相关。

13三体（Patau综合征）：1960年发现，早期流产率高，80%源于减数分裂不分离、20%源于13、14号染色体罗伯逊易位。13三体胎儿异常累及几乎所有器官，活产率低、1年生存率仅3%。怀13三体胎儿的孕妇孕期发生子痫前期风险高达50%，与sFlt-1过度表达相关。

其他三体：非嵌合体极少能活产，9号三体、22号三体曾有活产报道，16三体、1三体未见活产。

单体：几乎所有单体都会在植入前死亡，除X单体外。

多倍体：是指染色体单倍体集的数目异常，自然流产中占比20%，孕后期极少见。三倍体中亲代起源不同表型不同。雄性异性三倍体，I型三倍体，额外的单倍体组为父源，会导致部分性葡萄胎，早期流产率高。雌性异性三倍体，II型三倍体，额外的单倍体组为母源，不出现葡萄胎，多表现为非对称性生长受限。三倍体为致死性非整倍体，常包含多种畸形，应行产前诊断。四倍体多难以存活。

性染色体异常

45，X ：即特纳综合征，发病率1/2500，1938年发现，是唯一可存活的染色体单体，但不到1%，且多数为嵌合，80%源于父亲。主要异常包括心脏畸形、肾脏畸形、身材矮小、颈蹼、淋巴水肿、生殖细胞肿瘤风险增加等。

47，XXX ：女性发病率1/1000，多余的X染色体90%源于母亲。异常包括特殊面容、骨骼发育异常等，1/3有学习障碍。临床差异大，智商随X染色体数目的增加而下降。

47，XXY：即克氏综合征，发病率1/600，多余的X染色体50%为母源、50%为父源。青春期前发育正常，但性腺发育不全，需睾酮替代治疗，智商正常值下限。

47，XYY：男婴中发病率1/1000，多身材高大，读写能力障碍可能，但智力正常、严重畸形少。

染色体结构异常包括缺失、重复、相互易位、等臂染色体、倒位、环状染色体和嵌合体。

缺失和重复：大片段缺失发生率为1/7000，多发生于减数分裂期，同源染色体配对时染色体排列紊乱（导致缺失）或配对错误（导致一条缺失，一条重复）。如胎儿或婴儿发现此情况，应检验父母是否为平衡易位携带者。

22q11.2微缺失综合征 即DiGeorge syndrome综合征，最常见的微缺失综合征，发生率1/6000-1/3000。常染色体显性遗传但90%为新发突变。因其包含40个基因，可导致180种不同症状。75%表现为心脏圆锥动脉畸形、免疫系统缺陷、腭裂，其他还可以有精神神经发育异常、特殊面容、低血钙、肾功异常等。

染色体易位 包括相互易位和罗伯逊易位。

相互易位：指两条不同染色体片段发生断裂相互交换，无遗传物质丢失即平衡易位，发生率1/600，但可能导致特定基因位置异常，此类人群中结构或发育异常风险6%，部分有DNA片段缺失或重复。平衡易位者因能产生非平衡配子，导致后代染色体出现部分单体和三体，这种概率为5-30%。

罗伯逊易位：仅涉及近端着丝粒染色体（13、14、15、21、22号染色体），其两条长臂融合一条包含一个着丝粒的衍生染色体，余丢失。表型通常正常，如母为此类易位，后代异常风险15%，如父为此易位，后代异常风险2%，不是引起流产的主要原因。新发罗伯逊易位再发风险低。罗伯逊易位者常有生育问题，4/6配子会出现异常，导致出现三倍体或单体。

等臂染色体：是一条染色体的两个长臂或短臂融合在一起，是第二次减数分裂时着丝粒横向断裂引起。此类人群只能产生非平衡配子。细胞分裂过程中，会丢失其中一条等臂染色体。最常见的是X等臂染色体。

染色体倒位：是指一条染色体发生两处断裂，断裂片段上下颠倒并在原位置与染色体重接，包括臂间和臂内倒位。

臂间倒位：染色体断裂点分别位于长臂和短臂，包含着丝粒。可能导致减数分裂时排列异常，产生异常配子。后代再发风险为1-3%。例外是inv（9）（p11q12）被认为是正常多态性。

臂内倒位：颠倒片段源于同一条染色体，不包含染色体，可产生正常/异常配子，常表现为不育。

环状染色体 染色体两末端断裂又首尾相接。遗传物质没有丢失，可无症状，但如果缺失部分超过末端，可能有表型。

染色体嵌合：是指体内来源于同一受精卵的两种或以上细胞系，表型取决于胎儿、胎盘受累程度等因素。羊水培养嵌合不能反应胎儿染色体真实情况，需要进一步验证。

局限于胎盘的嵌合体：绒穿中2%胎盘为嵌合体，多数只存于胎盘，应羊穿验证，除单亲二倍体外，余来自于限制性胎盘嵌合体。此类通常预后较好，但同时可导致胎儿生长受限或死胎。

性腺嵌合：可能是定向发育成性腺的细胞有丝分裂发生错误导致产生大量异常的生殖细胞。此现象可解释胎儿产生新发突变的原因、已有新发突变患儿家庭再发风险6%。

遗传方式

主要包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁遗传和Y连锁遗传。

表型和基因型的关系

显性遗传病中，异常基因产生蛋白质导致表型异常；隐性遗传病杂合携带者中，表型由正常基因产物决定，因此无疾病特征。

遗传异质性

即不同遗传机制导致同样的表型。基因座异质性是指某特定疾病表型可由不同基因位点突变引起，导致同一种疾病会有一种以上的遗传模式，如色素性视网膜炎。

等位基因异质性是指同一基因不同突变导致疾病不同表型。表型的异质性可解释为什么不同的疾病状态可源于同一基因的不同突变。

常染色体显性遗传  此类疾病携带者每次妊娠有50%概率将患病基因传递给后代。

外显率：是指常染色体显性遗传基因是否被完全表达。如果所有携带者都有疾病表现，则外显率100%，否则为基因外显不全。外显率为疾病表型个体与所有携带显性基因个体总数之比。外显不全可解释为什么有些常染色体显性遗传病非代代相传。

表达度：是指同样显性致病基因的患者表型不同，导致疾病表现轻重不同。

共显性基因：如一对基因等位基因不同，但均在表型中表达，则为共显性基因，比如人类血型。

父亲高龄：当父亲年龄超过40岁，基因突变风险增加，导致后代出现常染色体显性或X连锁遗传病携带。如FGFR2、FGFR3、RET基因突变。

常染色体隐性遗传

只有两个等位基因都异常时，才会出现常染色体隐性遗传病。生育常染色体隐性遗传病患儿的夫妻，再生育复发风险25%，25%是正常纯合子，2/4是杂合携带者。只有携带者的配偶也是杂合携带或纯合子时后代才会患病。常染色体隐性遗传病人群中发生率很低，除非夫妻为近亲或高风险人群会，需要分子基因检测来诊断。

先天性代谢病

苯丙酮尿症

是由于苯氨酸羟化酶基因突变导致的常染色体隐性遗传病。此疾病导致苯丙氨酸水平异常增高，出现智力损害、自闭、癫痫、精神神经异常，还会导致色素减退。需要早诊断和限制苯丙氨酸饮食。PAH辅因子四氢生物蝶蛉（沙普蝶蛉）用于降低苯丙氨酸水平，防止神经认知和精神症状恶化。患有苯丙酮尿症的孕妇，如苯丙氨酸水平高，即使宫内为正常或杂合子也有受损风险。导致流产、发育异常，需进行孕前咨询。

血缘关系

近亲关系会增加罹患罕见常染色体隐性遗传病、多基因病、死胎风险，其中一级亲属婚配后代异常风险最高。

X连锁遗传或Y连锁遗传

多数X连锁遗传病为隐性。男性患者儿子不会患病。如女性携带此基因多不发病，儿子50%患病，女儿50%为携带者。

线粒体遗传

只通过女性遗传，细胞复制时，线粒体DNA随机进入任何一个子细胞即复制分离。线粒体可只包含正常或异常的DNA即同序性，也可同时包含正常和突变的DNA即异序性，后者导致一定比例的突变DNA会影响个体表现，为遗传咨询带来难度。

DNA三核苷酸重复扩增（早现遗传）

某些基因不稳定，在由父母传递给子女过程中，大小及功能会发生改变。早现遗传是指在传递过程中，症状越来越重、发病时间逐代提前。

脆性X综合征

是家族性智力发育障碍的原因，发病率男性1/3600，女性1/4000。是由于X染色体2区7带三核苷酸DNA片段CGG重复扩增，当其达到临界值时，FMR1基因发生甲基化失活，抑制多见于神经细胞的FMR1蛋白产生。

性别和CGG重复数目决定个体是否患病及程度。男性患者智力低下更严重，常引起自闭症及相关行为，随年龄增长出现明显体貌特征。根据CGG重复数目分为完全突变（>200）、前突变（55-200）、中间型（45-54）、不受影响（<45）。当受累X染色体失活时，女性症状不尽相同。

脆性X综合征的女性可能生育携带完全突变的后代，取决于CGG重复数目，如CGG重复100-200后代全突变率>95%。男性前突变携带者女儿会携带这前突变。前突变携带者也会有健康问题，如男性发生脆性X震颤共济失调综合征，女性也会但是风险低，但可卵巢早衰。

基因印记

是指后代某一亲代遗传的基因并未表达，这是由父母性别决定的，即通过控制表观遗传应县该基因表达，改变基因结构，而不改变基因核酸序列。比如Prader-willi 综合征是除父方15q11.2-q13缺失或破坏外，还有部分是父源基因失活，母源单亲二倍体或基因印记造成。而AS综合征多由母源15q11.2-q13缺失导致，余为父源单亲二倍体或母源基因失活基因印记导致。类似情况还有AS综合征和完全性葡萄胎。

单亲二体

是个体从一个亲代获得两个相同染色体拷贝的情况，通常没有临床后果，但父母之一为携带者，此情况也可能导致后代发病。

多因素遗传

是指疾病或形状由多种基因和环境因素影响决定，包括急性、疾病、性状特征。多因素遗传会再家族内反复出现，但不遵循孟德尔遗传定律，如生育过多基因遗传病后代，再发风险3-5%。多因素遗传在人群中呈正态分布。

发病阈值

某些多基因遗传性状旨在超过发病阈值后会出现。影响易患性的遗传和环境因素呈正态分布，只有超过阈值处于正态分布极限的个体才会表现出特性或缺陷。某些阈值有明显性别优势，如先天性幽门狭窄，男性发病率是女性的4倍，而女性患者可能遗传易感基因更多，导致后代及同辈复发率更高。缺陷越严重，复发风险更大，如唇腭裂。

心脏疾病

心脏结构异常是最常见的出生缺陷，发病率8/1000。如母亲有心脏缺陷，后代患心脏异常风险为5-6%，如父亲有心脏缺陷，后代风险为2-3%。左侧心脏疾病复发风险增加4-6倍。

神经管缺陷

为多因素遗传，不同风险因素与缺陷种类相关。既往已证实叶酸代谢异常是神经管畸形的原因，口服叶酸4mg/d可使复发风险下降70-90%。但大多数情况下神经管缺陷并不发生在叶酸缺乏情况下，基因-营养相互作用机制复杂。

遗传学检测

所有孕妇都有产前非整倍体筛查和产前遗传学诊断的选择权，前者包括母血清学指标或标注物以及血浆游离DNA，后者包括对羊水绒毛进行细胞遗传学分析、FISH、CMA甚至全外显子测序等。

细胞遗传学分析

染色体核型分析可用于检测任何含有分裂或可分裂细胞的染色体数目异常以及至少5-10MB的平衡或不平衡重排。最常用的技术是G显带法。高分别率下，单倍染色体组可产生450-550条带，细胞分裂早期850条带。因只有分裂细胞才能被分析，所以结果时间与体外培养细胞生长的速度有关，胎儿血细胞最快36-48小时，羊水细胞7-10天，死胎皮肤则需要2-3周。

荧光原位杂交

可用于特定染色体异常的快速鉴定和可疑染色体微缺失和微重复的验证，时间1-2天。方法是将细胞固定于载玻片，将荧光标记的探针与固定好的染色体杂交。信号数目代表分析细胞中染色体或基因数目，此方法仅提供所检测的染色体或基因区域信息。

最常应用FISH进行产前诊断的是染色体21号、18号、13号、X、Y特异的DNA探针来检测细胞分裂间期的染色体，与标准细胞核型分析一致性可达99.8%。ACOG建议将其为基础的临床决策纳入与可疑诊断一致的临床信息。

染色体微阵列分析

比染色体核型分析敏感100倍，可检测出50-100kb的微缺失或重复。直接分析3-5天出结果，如需细胞培养结果需10-14天。芯片分析包括CGH平台和SNP平台。通过荧光信号强度反应拷贝数目变化。以上两种平台均可检测染色体非整倍体、不平衡易位及微缺失/微重复，但不能检测平衡染色体重排。SNP还可识别单亲二倍体，可用于近亲婚配的孕前咨询。芯片可用于检测全基因组，也可针对已知遗传综合征进行检测。

临床应用

非整倍体筛查中，常染色体三体高风险孕妇应进行核型分析或FISH加核型分析。当核型正常时，CMA可识别有临床意义的拷贝数变异。ACOG建议当胎儿发现结构异常时，优先选择CMA检查。遗传咨询应包括CMA和染色体核型分析的优势和局限性。用于死胎评估时，CMA可比核型分析多发现25%的异常。

全基因组测序和全外显子测序

全基因组测序是一种分析整个基因组的技术，全外显子测序只分析基因组约1%的DNA编码区。多用于评估可疑的遗传性综合征和智力障碍。ACOG建议上述方法只用于反复或致命的异常，而其他方法无法检出时。其局限性在于检测周期长、不确定性高。

母体循环中的胎儿DNA

孕妇血液中胎儿细胞浓度低、区分困难，但游离DNA可克服这些缺点。

游离DNA

这些DNA片段来自母体细胞和凋亡的胎盘滋养细胞，可在妊娠9-10周后从孕妇血液中检测出。胎盘部分血浆游离DNA即胎儿部分占母体游离DNA的10%。此方法可用于检测非整倍体筛查、胎儿性别鉴定、Rh D基因分型、父系遗传单基因病。

非整倍体筛查

方法包括WGS（大规模平行测序）、染色体选择性或靶向测序及SNPs分析。血浆游离DNA筛查想过良好，敏感性高，假阳性率多<1%，可作为胎儿常染色体三体高危风险的筛查方法。但4-8%的病例不能得到结果或不能反映胎儿DNA真实情况，包括限制性胎盘嵌合、双胎质疑非整倍体死亡、母体嵌合或恶性肿瘤。

胎儿性别测定

如胎儿有患X连锁遗传病风险，胎儿性别测定有一定临床意义。超过20周敏感性特异性可达99%。

RhD 基因评价

从母体血液中检测胎儿RHD基因型可避免妊娠中使用D免疫球蛋白，如胎儿为Rh阴则可避免不必要产前诊断和超声。