抗黑色素瘤分化相关基因5抗体阳性的皮肌炎（MDA5⁺ DM）是一种具有高度临床异质性的系统性自身免疫性疾病，其常并发的快速进展性间质性肺病（RPILD）由于病程凶险、病死率高，成为临床救治的巨大挑战。流行病学研究显示，该病在亚洲人群中具有显著的易感性，且更易出现重症肺损伤。尽管近年来临床研究不断深入，驱动MDA5⁺ DM及其致命并发症RPILD的遗传学基础和分子机制仍未得到充分阐明。本研究旨在通过全基因组关联分析（GWAS）筛选中国汉族人群MDA5⁺ DM的关键遗传易感基因，并进一步结合多组学分析与功能实验系统阐明其在肺损伤发生发展中的致病机制，从而为疾病风险预测及靶向治疗提供新的理论依据。

本研究纳入中国汉族人群160例MDA5⁺ DM患者和920例健康对照采用东亚人群基因分型芯片芯片进行GWAS分析，并基于独立队列验证核心风险位点。采取双荧光素酶报告基因实验及临床血清样本检测，评估遗传变异对原钙粘蛋白18（PCDH18）表达的调控作用。整合单细胞转录组测序、血清PCDH18表达及小鼠肺损伤模型病理，评估PCDH18与疾病严重度的相关性，并明确其在肺组织中的细胞来源。通过细胞因子刺激、启动子报告基因实验、转录因子预测分析及抑制剂干预，解析IFN-γ诱导PCDH18上调的机制。利用PCDH18过表达/敲低结合转录组测序评估其对成纤维细胞表型的影响，并以免疫共沉淀联合质谱探索互作蛋白及下游潜在调控机制。进而，构建成纤维细胞特异性条件性敲除Pcdh18小鼠，在博来霉素模型中评估PCDH18的体内致病作用，并利用单细胞测序解析细胞转录图谱变化。结合Olink蛋白组学、表观组学分析、RNA测序与细胞功能实验，评估PCDH18对外周免疫状态的影响。

GWAS分析首次鉴定出PCDH18基因为MDA5⁺ DM-RPILD的新易感位点，其5'非翻译区的功能性变异rs78432334（风险等位基因C）与RPILD表型呈强关联。进一步研究发现，rs78432334通过促进转录上调PCDH18表达。功能实验表明，PCDH18过表达可驱动肺成纤维细胞向促炎、促纤维化表型转化。体内实验证实，特异性敲除成纤维细胞中的Pcdh18可显著减轻博来霉素引起的小鼠肺部炎症浸润及胶原沉积，改善生存率，肺组织内致病性成纤维细胞与中性粒细胞浸润减少，肺泡上皮修复环境改善。分子机制显示，PCDH18可与JAK1直接相互作用并促进其发生非经典核转位，从而部分地介导IL-6等促炎因子的上调。此外，IFN-γ通过激活STAT1可诱导肺成纤维细胞高表达PCDH18。在外周免疫层面，PCDH18还可能通过诱导CD8⁺T细胞周期阻滞及功能耗竭参与系统性免疫失调。

本研究通过遗传学筛选与功能验证，确立了PCDH18是驱动MDA5⁺ DM-RPILD发生发展的新遗传易感基因。功能性变异rs78432334与IFN-γ炎症刺激可上调PCDH18表达并激活JAK1非经典核转位通路，驱动肺成纤维细胞的致病性转化导致肺部快速进展性损伤，并可能通过影响CD8+ T细胞功能参与系统免疫失衡。血清PCDH18水平与rs78432334基因型具有潜在风险预测价值，靶向PCDH18及其相关通路可能为MDA5+ DM-RPILD提供新的干预策略。