类风湿性关节炎（RA）主要影响小关节，但有些患者会出现大关节受累的情况，比如膝关节，严重的病例需要进行全膝关节置换术。先前研究表明，骨与软骨的损伤通常导致RA膝关节破坏，但是膝关节的特殊结构——半月板在RA中同样有明显的破坏。RA半月板破坏是否导致膝关节损毁？具体机制是什么？目前尚不清楚。

通过影像学、组织学、单细胞RNA测序及分析（scRNA-seq）、免疫染色、细胞因子刺激等体外实验及侵袭性关节炎动物模型构建等体内实验，探究RA半月板破坏的机制和在膝关节损毁中的作用。

通过影像学及组织学分析发现，RA半月板较OA的显著破坏，并与滑膜衬里层炎症呈正相关。scRNA-seq首次鉴定出新的滑膜成纤维细胞（Synovial Fibroblast, SF）亚群——CD142⁺ SF，在正常及骨关节炎滑膜中分布于衬里下层，而在RA膝关节滑膜中分布于衬里层，且数量显著增加，GSEA及体外实验表明CD142⁺ SF具有强侵袭性。膝关节腔内注射CD142⁺ SF可在短期内显著侵袭并毁损半月板，而软骨的破坏继发于半月板毁损。Bulk RNA-seq显示ABCC4在CD142⁺ SF中高表达，并下调cAMP/PKA信号通路使侵袭能力显著增强，而小分子药物MK571可减轻CD142⁺ SF对半月板的侵袭破坏。此外，IL-1β与TNF-α可诱导CD142^- SF向CD142⁺ SF表型转化，促进RA膝关节损毁。RA队列长期随访显示，衬里层高表达CD142⁺ SF是导致RA膝关节严重损毁、最终需行全膝关节置换术的危险因素。

本研究首次揭示了RA半月板破坏在膝关节损毁中的重要作用，提出CD142⁺ SF可作为RA侵袭性细胞亚群及RA膝关节预后不良的新指标，为防治RA膝关节损毁提供了新治疗靶点。