精准肿瘤学领域存在一个亟待解决的关键问题：携带BRCA突变（BRCAm）的晚期卵巢癌患者在治疗反应方面存在异质性。本研究突破了传统的突变型/野生型（wt）二分法，阐明了BRCAm的基因定位和类型对铂类化疗（PBC）及聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）疗效的影响。

我们分析了1189例接受BRCA基因检测的患者。BRCA1基因包含三个主要功能域：BRCA1蛋白环状结构域（RING）、DNA结合域（DBD）及C端结构域（BRCT）；BRCA2基因包含RAD51结合域（RAD51-BD）、DBD及RAD51额外相互作用位点（TR2）。突变类型包括无义突变（NS）、移码突变（FS）、剪接突变、大范围重排（LR）及错义突变（MS）。无进展生存期（PFS）为主要终点指标，总生存期（OS）为次要终点。

无论BRCAm状态如何，PAPRi均较PBC显示出PFS获益。在DBD存在BRCA1m的患者中，PARPi展现出最显著的PFS获益（36.0个月 vs 14.0个月；HR 0.17；P=0.001）。 RAD51-BD（34.1 vs 20.5个月；HR 0.25；P=0.001）和DBD（32.4 vs 13.6个月；HR 0.18；P=0.036）中的BRCA2突变患者同样受益于PARPi。相比之下，RING组BRCA1突变患者获益有限（25.2 vs 12.1个月；HR 0.39；P=0.151），TR2组BRCA2突变患者获益亦不显著（26.2 vs 8.9个月；HR 0.75；P=0.814）。在仅接受PBC治疗的患者中（n=838），BRCA2突变携带者（而非BRCA1突变携带者）的无进展生存期显著长于非携带者（19.0 vs. 11.1个月；HR 0.61；P=0.049）。未观察到PBC的靶向获益。在PARPi治疗亚组（n=351）中，BRCA1 DBD突变显示最高敏感性，2年PFS和5年OS率分别为81%和54%。BRCA2 RAD51-BD突变同样表现出卓越敏感性（2年PFS 75%； 5年OS率55%），其次为DBD突变（2年PFS 71%；5年OS 33%）。调整突变位点因素后，突变类型对治疗获益无显著影响。

BRCA突变位点可预测治疗疗效，有助于识别对PBC或PARPi疗效更佳的患者亚群，从而优化一线治疗方案选择