α-酮戊二酸（α-KG）是三羧酸循环中的关键代谢中间体，近年来因其在抗氧化、抗炎、延缓衰老及维持线粒体功能等方面的多重生物学效应而备受关注。骨关节炎（OA）是一种与年龄和代谢密切相关的退行性关节疾病，目前尚无能够有效延缓疾病进展的药物。大量研究表明，α-KG在OA的治疗中展现出巨大潜力。本文系统综述了α-KG在OA治疗中的作用机制，旨在为α-KG的临床转化提供理论依据。

遵循系统综述的学术标准，系统检索2018年至2025年间发表的α-KG与OA相关的高质量研究，总结α-KG在OA病理生理过程中的调控网络及治疗价值。

（1）代谢失衡与临床相关性：多中心代谢组学研究表明，OA患者关节液及软骨组织中α-KG含量显著下降，受损内侧软骨中α-KG含量较正常外侧软骨下降31.32%，其缺失程度与Kellgren-Lawrence分级呈负相关（r = -0.5439），提示α-KG可作为OA疾病进展的潜在生物标志物。（2）调控软骨细胞命运：α-KG通过激活ETV4/SLC7A11/GPX4信号轴，显著抑制Erastin诱导的软骨细胞铁死亡，降低亚铁离子（Fe²⁺）积累和脂质过氧化产物MDA水平；同时，α-KG可促进线粒体自噬，清除受损线粒体以减少活性氧（ROS）生成，维持线粒体膜电位，其效应可被线粒体自噬抑制剂Mdivi-1逆转。（3）抗炎与抗衰老双重调控：α-KG通过抑制IKK/NF-κB信号通路磷酸化，下调IL-1β诱导的促炎细胞因子（IL-6、TNF-α）和基质降解酶（MMP13、ADAMTS5）表达；同时显著降低衰老相关蛋白p16和p53的表达，减少衰老相关β-半乳糖苷酶活性，延缓软骨细胞衰老进程。（4）递送策略创新：针对α-KG半衰期短、关节内保留时间有限的局限，基于透明质酸（HA）或植物蛋白构建的pH响应型纳米颗粒，实现了药物在关节腔内的缓释和深层软骨渗透，在OA早期和晚期动物模型中均展现出优于游离药物的软骨保护和疼痛缓解效果。

α-KG 是调控骨关节炎软骨稳态的核心代谢因子，通过多通路协同发挥抗铁死亡、抗氧化、抗炎及抗衰老作用。随着新型纳米递送平台的开发，α-KG 在代谢干预治疗 OA 领域展现出极高的临床转化潜力。未来研究应进一步探索其在不同阶段 OA 治疗中的精确量效关系及系统性生物安全性，为风湿免疫疾病的代谢疗法提供新思路。