肺腺癌（LUAD）是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的组织学亚型，而数据显示其中约有近一半或更多患者不携带EGFR突变（EGFR野生型，EGFR^WT），无法从EGFR-TKI治疗中获益，标准治疗仍以化疗为主。针对EGFR^WT LUAD缺乏精准分型与有效治疗靶点的问题，本研究旨在通过多组学数据整合与机器学习方法，构建适用于EGFR^WT LUAD患者的分子分型及预后评估模型并探寻潜在治疗药物，为精准诊疗提供理论支持。

本研究整合TCGA数据库中EGFR^WT LUAD患者的mRNA、lncRNA、miRNA及DNA甲基化等多组学数据，应用多种无监督聚类算法识别潜在分子亚型，并结合十种主流机器学习算法建立稳定特征筛选流程，最终构建基于五个关键基因的MMS(multi-omics-based machine learning signature)评分模型。模型性能在多个独立验证队列中进行评估，并探讨其与肿瘤免疫微环境及潜在治疗敏感性的相关性。

研究识别出具有预后意义的分子亚型，并构建了一个生物学特征明确、计算量精简的五基因MMS模型。该模型可显著区分高低风险人群，具有良好的跨队列预测稳健性。高MMS评分EGFR^WT LUAD患者呈现更差的生存预后，并伴随免疫抑制状态，而低评分患者更可能从免疫治疗中获益。为进一步拓展高风险EGFR^WT LUAD患者的治疗策略，我们基于GDSC2数据库筛选出IGF-1R抑制剂NVP-ADW742作为潜在药物，并通过体外实验验证了其在该人群中的治疗潜力。

本研究首次针对EGFR^WT LUAD开展系统性的多组学分型与机器学习建模，所建立的MMS评分具备良好的预后预测能力与临床实用性。该模型有望用于指导EGFR^WT LUAD患者的风险分层与个体化治疗策略，推动多组学研究向精准医学的转化应用。