探究类风湿关节炎（RA）滑膜中巨噬细胞代谢重组影响炎症过程的分子机制，重点揭示糖酵解代谢改变与M1型极化之间的内在联系，并寻找潜在的治疗干预靶点。

分离外伤患者与RA患者的滑膜组织，获取原代滑膜巨噬细胞进行体外培养。通过单细胞测序技术筛选关键病理表型，结合生物信息学分析，解析代谢重组与M1型极化的关联，筛选到表型相关关键分子TRAF6。在此基础上，通过生物信息学预测调控TRAF6的上游关键转录因子，并采用ChIP-qPCR验证FHL2与TRAF6启动子区域的结合。为进一步明确FHL2的翻译后修饰机制，利用Western blot检测FHL2泛素化水平的变化，通过质谱技术鉴定FHL2发生乳酸化修饰的位点K33，并采用免疫共沉淀验证FHL2与TRAF6的蛋白质相互作用。在体内验证层面，分别构建胶原诱导的关节炎（CIA）小鼠模型及人源化RA小鼠模型，通过关节局部干预或全身给药方式，评估FHL2乳酸化修饰对滑膜巨噬细胞活化状态、炎症因子分泌水平及关节炎严重程度的影响。

本研究发现，RA患者滑膜巨噬细胞呈现显著的M1型过度极化和持续促炎表型，伴随糖酵解关键酶表达上调和乳酸生成显著增加。高糖酵解环境导致的乳酸蓄积，可诱导转录因子FHL2在K33位点发生乳酸化修饰。该修饰促进了FHL2与E3泛素连接酶的结合，加速其泛素化降解，使FHL2蛋白稳定性下降、胞内水平降低，从而解除其对TRAF6的负向调控作用。TRAF6活性随之增强，介导下游NF-κB和MAPK炎症通路的激活，促进TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症因子的分泌，驱动巨噬细胞向促炎表型持续极化。在CIA小鼠模型和人源化RA小鼠模型中进一步证实，滑膜巨噬细胞中FHL2乳酸化水平升高与关节肿胀程度、炎症细胞浸润及骨侵蚀评分呈显著正相关。2-DG干预乳酸生成或特异性阻断FHL2乳酸化修饰，可显著减轻小鼠关节炎症和软骨破坏。

本研究揭示了“糖酵解-乳酸蓄积-FHL2乳酸化修饰-TRAF6炎症通路”这一全新的代谢免疫调控轴在RA滑膜巨噬细胞异常活化中的关键作用。靶向乳酸生成或特异性抑制FHL2乳酸化修饰，有望成为缓解RA滑膜炎症和关节破坏的新治疗策略。