类风湿关节炎相关间质性肺病（rheumatoid arthritis–associated interstitial lung disease，RA-ILD）是类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）最严重的肺部并发症之一，早期识别对于改善患者预后具有重要意义。然而，目前RA-ILD的评估主要依赖影像学及肺功能检查，缺乏简便、无创且可用于疾病筛查的生物标志物。本研究旨在通过尿液蛋白组学分析探索RA-ILD的潜在无创生物标志物。

本研究纳入14例RA-ILD患者与65例RA-noILD患者，采集尿液样本并进行非靶向蛋白组学分析。通过差异分析筛选候选分子并进行功能富集分析。在此基础上，采用最小绝对收缩与选择算子回归筛选关键蛋白，并构建多蛋白组合模型评估其对RA-ILD的区分能力。

尿液蛋白组学分析显示，RA-ILD患者的整体蛋白表达谱与RA-noILD患者存在显著差异，层次聚类分析提示两组样本在蛋白表达模式上呈现清晰分离趋势。差异表达分析共鉴定出95个差异蛋白，其中25个上调、70个下调。组织来源分析显示，这些差异蛋白主要来源于上皮及免疫相关系统，并涉及多种亚细胞定位，提示其可能反映多来源的系统性病理过程。

功能富集分析进一步表明，上调蛋白主要富集于免疫球蛋白产生及适应性免疫反应等通路，而下调蛋白则主要集中于上皮分化、角化及角质细胞分化等相关生物学过程，整体呈现出“免疫激活伴随上皮/屏障功能受损”的特征模式。此外，部分差异蛋白与肺功能指标（FVC、DLCO）、疾病活动度指标（DAS28）及炎症指标（CRP、ESR）呈显著相关，提示其可能反映RA-ILD的疾病严重程度及炎症负荷。

在候选标志物筛选中，通过差异分析、LASSO回归及Bootstrap重采样综合筛选，最终确定LAMP2、PGRMC1、KYNU、A2ML1和CSTB作为稳定候选蛋白。其中LAMP2和PGRMC1在RA-ILD中显著升高，而KYNU、A2ML1和CSTB显著降低。基于上述蛋白构建的多蛋白组合模型在区分RA-ILD与RA-noILD方面表现出优异性能（AUC=0.981），且在10折交叉验证中仍保持良好判别能力（平均AUC=0.907），显示出较好的稳健性与泛化能力。

本研究发现RA-ILD患者尿液蛋白组谱存在显著变化，并鉴定出多个潜在候选蛋白，这些分子可能与免疫激活、上皮损伤及组织重塑等病理过程相关。研究结果提示尿液蛋白组学有望成为RA-ILD无创识别的潜在策略，但仍需在更大样本量及独立队列中进一步验证。