TBX4基因突变与儿童早发性肺动脉高压（PAH）相关，但其在成人中的表现及与间质性肺炎、肺泡蛋白沉积症（PAP）的关系尚不明确。本研究报道了一例携带TBX4杂合变异的年轻女性患者，表现为肺动脉高压和间质性肺炎、肺泡蛋白沉积症及肺结构发育异常的共存。结合近期文献，本病例进一步支持TBX4基因变异可能通过影响肺血管、间质及肺泡发育导致复杂肺部疾病表现。

回顾性分析南京大学医学院附属鼓楼医院收治的一例TBX4基因突变致肺动脉高压合并间质性肺炎、肺泡蛋白沉积症患者的临床资料，认识TBX4基因突变在人类肺部疾病中的作用。

患者女性，22岁，2018年4月因入职行常规体检拍胸部正位片示“两肺斑片影”，进一步完善胸部CT示双肺网格影，小叶间隔增厚，胸膜下为著，肺功能示：轻度限制性通气功能减退，弥散功能重度减退（FVC 1.97L，占预计值60.2%，DLCO SB 3.08mmol/min/kPa，占预计值35.8%），心脏彩超示EF60%，肺动脉收缩压正常。予2018-07-27行右肺胸腔镜下肺活检，病理示肺泡间隔增宽并伴有纤维组织弥漫性增生，小气道存在慢性炎症。部分肺泡腔内可见胆固醇结晶及粉染颗粒状物，PAS及D-PAS染色呈阳性，以气道周边为主，局灶肉芽肿形成，肺膜下多发小囊腔，病变符合纤维化性非特异性间质性肺炎，合并局灶（内源性）脂质性肺炎及肺泡蛋白沉积症。未予特殊处理。6年后，2024年4月患者生产1女，2024年6月出现活动后气喘加重，2024年11月份就诊我院门诊，完善心脏彩超提示：重度肺动脉高压伴右心室增大，右室心肌肥厚，右心功能不全，肺动脉压70mmHg，EF54%。脑利钠肽前体测2367 pg/ml。血气分析：PH 7.420 PCO2 34.8mmHg PO2 70mmHg。胸部CT（2024.11.21）较前双肺磨玻璃影稍有增加。肺功能：重度限制性通气功能障碍，弥散功能重度下降，FVC 1.74L，占预计值53.7%；DLCO 1.89mmol/min/kPa,占预计值22%。2024.11.29行右心漂浮导管测压，结果示MPAP(主肺动脉压) 83/45/59mmHg。遂予患者行外周血全外显子组测序（WES），结果显示存在TBX4基因变异，具体为杂合变异（NM_001321120.2：c.748C>T，p.Arg250Trp），REVEL评分提示该变异为有害（D级）。家系验证结果显示，该变异来源于患者父亲，而母亲未携带该变异。治疗上予以西地那非+马西腾坦降低肺动脉压、螺内酯+呋塞米+地高辛抗心衰，患者症状有所改善，2025.2.8复查脑利钠肽前体144.6 pg/ml，复查心肌运动瓣环位移分析示：中度肺动脉高压，肺动脉收缩压 58mmHg，较前有所下降。

TBX4是T-box转录因子家族成员，其变异可能导致肺血管重塑出现障碍，进而引发肺小动脉肌化异常，最终导致肺动脉高压。除此之外，TBX4基因突变还可能引发肺泡结构异常，从而导致间质纤维化、肺泡发育不良以及蛋白沉积等发育性肺实质疾病特征。相关文献也指出，与BMPR2突变导致的肺动脉高压患者相比，TBX4变异相关肺动脉高压患者的临床表型相对较轻，但更容易合并肺发育异常。