难治性类风湿关节炎（D2T RA）对多种治疗耐受提示其病理机制已从“促炎因子累加”转向“内源性炎症消退机制瓦解”。本研究旨在探明滑膜微环境局部铁过载与关键保护性细胞——组织驻留型巨噬细胞（FOLR2⁺ STM）之间的联系。本研究重点阐明细胞内源性铁毒性通过破坏线粒体铁硫簇（Fe-S clusters）组装、诱发电子传递链核心复合体结构崩塌，进而导致FOLR2⁺细胞陷入“代谢性瘫痪”并发生群体性耗竭丧失了保护作用，为突破D2T RA治疗瓶颈提供新视角。

对公共单细胞转录组数据库（E-MTAB-8322）对D2T RA与缓解期RA滑膜样本进行二次生物信息学挖掘，分析FOLR2⁺ STM丰度变迁及铁代谢相关通路转录特征。收集难治性RA（D2T RA）与非难治性RA（non-D2T RA）外周血清、滑液、滑膜组织，运用临床生化反应及组织学分别评估铁指标分布特性与滑膜局部铁沉积程度。流式细胞术证实FOLR2⁺ STM的组织驻留性与丰度变化。多重免疫荧光检测组织原位FOLR2⁺ STM内部铁稳态蛋白（TFR、FTH1、HO1）表达特征，铁毒性对氧化和抗氧化（4HNE、GPX4）、氧化磷酸化的影响，明确FOLR2⁺ STM电子传递链复合体（SDH、COX）的结构稳定性并监测AMPK/HIF-1α能量应激通路情况。

1.生物信息学显示FOLR2⁺ STM亚群显著富集铁代谢及铁驻留核心转录本（FTH1, HMOX1, B2M）。2.与non-D2T RA相比，D2T RA患者滑膜中FOLR2⁺ STM丰度显著下降（P <0.05），且RA滑膜组织存在重度病理性铁沉积。3.组织原位证实D2T RA中FOLR2⁺ STM  TFR/FTH1/HO1异常表达，且FOLR2⁺ STM胞内铁毒性通过诱发氧化应激精准破坏细胞线粒体的电子传递链复合体SDH、COX发生空间构象改变及解离，引发严重的能量枯竭被迫激活AMPK/HIF-1α通路，细胞陷入“代谢性瘫痪”，最终引起死亡。

D2T RA的难治与FOLR2⁺ STM铁过载而导致的防线崩溃有关。内源性铁毒性摧毁FOLR2⁺ STM线粒体功能并诱导其发生代谢性瘫痪与耗竭。本研究阐明了D2T RA对传统阶梯式免疫抑制策略产生耐受的细胞代谢底物基础：由于执行消退指令的FOLR2⁺ STM发生代谢性瘫痪，单纯的抗炎干预难以重建免疫平衡，“细胞特异性铁螯合”与“线粒体功能复苏”可能是挽救FOLR2⁺ STM是重塑关节内源性免疫耐受、干预D2T RA的新策略。