摘要
一、遗传学与基因组学基础
定义
遗传学：研究基因、遗传与性状传递；医学遗传学聚焦基因相关疾病的病因、病理与防控。
基因组学：研究基因功能与相互作用，人类基因组含约 2.5 万个基因，99% 以上序列一致，存在大量单核苷酸多态性。
关键数据库
GeneReviews：近 700 种遗传病临床信息；OMIM：人类基因与孟德尔遗传病目录；基因检测注册库：4.8 万种疾病基因检测方法。
遗传病发生率
2%~3% 新生儿有明显结构缺陷；3% 在 5 岁前显现；8%~10% 在 18 岁前确诊功能 / 发育异常。
二、染色体异常
1. 总体危害
约50% 早孕期流产、20% 中孕期胎死、6%~8% 死胎 / 新生儿死亡源于染色体非整倍体；新生儿染色体异常发生率约 0.4%。
2. 标准命名规则
先写染色体总数→性染色体→结构异常（p = 短臂，q = 长臂；del = 缺失，inv = 倒位，dup = 重复，der = 衍生染色体）。
FISH：ish/nucish 标记；微阵列：arr + 基因组版本 + 异常位点。
3. 数目异常
（1）常染色体三体
21 三体（唐氏综合征）：最常见非致死三体，发生率 1/740；95% 为不分离，3%~4% 为罗伯逊易位；伴心脏 / 消化道畸形、智力低下，超声检出率 50%~60%。
18 三体（爱德华综合征）：发生率 1/6600，致死率高，1 年生存率仅 2%；多系统畸形，草莓颅、紧握拳、脉络丛囊肿为特征。
13 三体（帕陶综合征）：发生率 1/12000，80% 为三体、20% 为罗伯逊易位；前脑无裂畸形、多指、唇腭裂为特征，孕妇子痫前期风险升高。
其他：16 三体是流产最常见三体，无法活产。
（2）单体
唯一可活产：45,X（特纳综合征），发生率 1/2500 女婴；80% 丢失父方 X，伴颈蹼、心脏 / 肾脏畸形、卵巢发育不全。
（3）多倍体
三倍体（69 条）：发生率 1/5000，90% 伴多发畸形，父源多见部分性葡萄胎，母源多见胎儿生长受限。
（4）性染色体异常
47,XXX、47,XXY（克氏）、47,XYY：表型多不典型，常见身材高大、学习 / 行为问题，畸形率低。
4. 结构异常
微缺失 / 微重复：常规核型难发现，CMA 可检出；22q11.2 缺失综合征最常见，伴心脏、免疫、腭裂异常。
易位：相互易位（平衡易位表型正常，子代风险高）；罗伯逊易位（仅近端着丝粒染色体，携带者 45 条染色体，再发风险母 15%/ 父 2%）。
其他：倒位、环状染色体、等臂染色体、嵌合体（胎盘嵌合体常见，需羊水穿刺验证）。
三、遗传方式
1. 孟德尔遗传
常染色体显性：每次妊娠 50% 遗传风险，如软骨发育不全、亨廷顿病；受外显率、表现度影响。
常染色体隐性：父母均为携带者，子代 25% 发病，如苯丙酮尿症、囊性纤维化；近亲婚配风险显著升高。
X 连锁：男性更易发病，女性为携带者；如血友病、肌营养不良。
2. 非孟德尔遗传
线粒体遗传：母系传递，异质性导致表型差异大。
三核苷酸重复：早现遗传（症状逐代加重），如脆性 X 综合征（CGG 重复扩增，智力障碍最常见家族性病因）。
基因印迹：亲代来源决定表型，如 15q11-13 缺失→父源普拉德 - 威利，母源快乐木偶综合征。
单亲二体：一对染色体均来自同一亲代，可致隐性遗传病发病。
多因素遗传：基因 + 环境共同作用，如神经管缺陷、先心病；再发风险 3%~5%，缺陷越重、性别少见则风险越高。
四、遗传学检测
核型分析
检测数目异常与≥5Mb 结构重排，准确率 > 99%；羊水 7~10 天出结果，死胎需 2~3 周。
FISH
快速（1~2 天）检测 21/18/13/X/Y 非整倍体与特定微缺失，需核型 / CMA 验证。
染色体微阵列（CMA）
灵敏度比核型高 100 倍，检出 50~100kb 微缺失 / 重复；胎儿结构异常首选，死胎遗传诊断价值更高。
母血游离 DNA（NIPT）
源于胎盘滋养细胞，孕 9~10 周可测；21 三体检出率 99%，18 三体 96%，13 三体 91%；可测胎儿性别、RhD 基因型。
全基因组 / 外显子测序
用于核型 + CMA 正常但结构异常胎儿，临床应用有限，不确定结果多。
五、临床核心要点
常染色体三体风险随母亲年龄升高，35 岁后显著增加。
有三体妊娠史者再发风险约 1%，高龄者按年龄风险评估。
胎儿结构异常时，CMA 优先于核型；NIPT 为筛查，阳性需侵入性诊断确诊。
近亲婚配显著提高常染色体隐性遗传病与死胎风险。
叶酸可降低 70%~85% 神经管缺陷再发风险。
问题：不明原因复发性流产夫妇，如何进行产前咨询和产前诊断？
