目的：

肾纤维化是慢性肾脏病（CKD）进展至终末期肾病的关键病理途径，肾小管上皮细胞（RTECs）线粒体损伤在其发病中起核心作用，但其调控机制尚未明确。Miro1 是一种线粒体外膜蛋白，主要已知功能是调控线粒体运动，其在神经系统疾病中的作用已有报道，但在肾脏纤维化中的功能尚未报道。本研究旨在探究Miro1是否通过调控线粒体稳态影响肾纤维化进展，并阐明其下游分子机制及治疗潜力。

方法：

建立两种肾纤维化模型：单侧输尿管梗阻（UUO）和缺血再灌注损伤（IRI）。构建肾近端小管特异性过表达 Miro1 的转基因小鼠，以及肾小管PFKFB3特异性敲除小鼠。通过Masson染色、天狼星红染色以及Western检测FN、α-SMA评估肾间质纤维化程度，透射电镜观察小鼠肾小管线粒体形态变化。体外培养RTECs，TGF-β1刺激RTECs，设计Miro1过表达质粒和SiRNA，通过JC-1染色、mitoSOX染色、Mitotracker染色等观察细胞线粒体功能变化。利用Western blot分析VDAC1寡聚化水平及cGAS-STING通路激活状态。qPCR定量胞浆mtDNA释放。检测糖酵解关键酶PFKFB3活性和乳酸生成，评估代谢重编程。评估寡聚化抑制剂VBIT-4 在TGF-β1刺激RTECs中是否发挥保护作用，PF-06882961是一种GLP1R激动剂靶向Miro1，评估其在UUO和IRI模型中抗纤维化效果。

结果：

Miro1在肾纤维化患者肾脏组织中表达减少。Miro1过表达显著减轻肾纤维化，在UUO和IRI模型中，Miro1过表达小鼠较WT小鼠纤维化程度显著降低。在TGF-β1刺激的肾小管上皮细胞中，Miro1过表达抑制VDAC1寡聚体的形成，阻断线粒体膜通道异常开放。阻断mtDNA释放，抑制cGAS-STING通路激活，逆转糖酵解代谢重编程，阻断了RTECs向促纤维化表型的代谢转换。SiMiro1在TGF-β1刺激的肾小管上皮细胞中发挥促进VDAC1寡聚体的形成，激活cGAS-STING通路，促进肾脏纤维化。寡聚化抑制剂VBIT-4抑制cGAS-STING通路激活，减轻肾纤维化表达。PF-06882961处理显著增强Miro1功能，在细胞模型和肾纤维化动物模型中发挥抗纤维化作用。

结论：

本研究首次揭示Miro1在肾脏纤维化中的关键保护作用，PF-06882961靶向Miro1可显著缓解纤维化进展，为防治肾纤维化提供了全新策略和潜在临床候选药物。