系统性硬化症(SSc)皮肤纤维化与细胞外基质（ECM）异常沉积密切相关。糖胺聚糖（GAG）是ECM的重要组分，其代谢紊乱及异常修饰在驱动微环境重构与纤维化级联反应中发挥至关重要的作用。本研究旨在整合Bulk转录组与单细胞转录组（scRNA-seq）数据，联合多种机器学习算法，系统鉴定SSc皮肤纤维化微环境中GAG代谢相关的生物标志物，并探讨其潜在分子机制与靶向药物预测。

从 GEO 数据库下载 SSc 皮肤组织转录组及单细胞测序数据。采用 limma 筛选 GAG 代谢相关差异基因，通过 LASSO、SVM-RFE 和随机森林算法筛选特征基因组合；CIBERSORT 分析 22 种免疫细胞浸润谱；CellChat 解析成纤维细胞与免疫细胞间通讯；利用CTD及DrugBank 数据库预测靶向核心基因的天然干预化合物。

共鉴定出2223个差异表达基因，富集分析显示主要涉及“糖胺聚糖代谢”、“胶原纤维组装”和“TGF-β信号通路”。经三种机器学习算法定4个核心特征基因（CHST1、HSPG2、ACAN、DCN），其中修饰酶 CHST1 及大分子蛋白聚糖HSPG2、ACAN在SSc中显著上调，而核心小分子蛋白聚糖 DCN 显著下调；该4个基因诊断模型展现出稳定的诊断效能（AUC均 > 0.80）。单细胞图谱证实该基因集高度特异性富集于成纤维细胞亚群，且以其为中枢的ECM-受体交互网络被显著强化。CIBERSORT分析揭示SSc微环境发生显著免疫重构，特别是巨噬细胞亚群(M0/M1/M2)的浸润丰度发生显著改变。此外，靶药互作分析成功筛选出姜黄素、白藜芦醇及维生素D3等具有上调抗纤维化核心靶标潜力的天然小分子化合物。

本研究首次构建基于 GAG 代谢核心基因（CHST1、HSPG2、ACAN、DCN）的 SSc 特征标志物，揭示成纤维细胞主导的“硫酸酯化修饰失衡-胶原组装异常”与巨噬细胞浸润密切交织，形成基质-免疫恶性循环。该发现不仅为 SSc 的纤维化状态评估与分子分型提供了高可靠性靶标，更为从“基质-免疫”串扰层面开发天然化合物干预策略、逆转 SSc 纤维化提供了极具潜力的转化医学新方向。