干燥综合征是以唾液腺等外分泌腺进行性功能丧失为特征的慢性自身免疫病，现有治疗仅能缓解症状，无法阻止腺体损伤进展。铁死亡作为铁依赖性脂质过氧化驱动的调节性细胞死亡，被认为是唾液腺上皮细胞损伤的重要机制。人脐带间充质干细胞具有显著的免疫调节与组织保护作用，但其能否通过调控铁死亡通路改善干燥综合征尚不明确。本研究旨在探讨人脐带间充质干细胞是否通过调控 KEAP1‑NRF2‑GPX4 通路抑制铁死亡，从而保护唾液腺结构与功能。

以 8 周龄雌性 NOD/Ltj 小鼠为干燥综合征模型，腹腔给予人脐带间充质干细胞干预 8 周，检测唾液流率、饮水量、组织病理、自身抗体及脏器指标；收集干燥综合征患者及对照者唾液腺组织进行单细胞 RNA 测序；结合转录组测序、Western blot、免疫荧光、电镜、活性氧检测及分子对接实验，在体内外验证干细胞的抗铁死亡作用及分子机制。

干细胞干预可显著减轻小鼠颌下腺淋巴细胞浸润，降低唾液腺指数，减少 IgG 及补体 C3 沉积，恢复唾液分泌并稳定体重，且无明显肝肾毒性。单细胞测序显示，患者唾液腺免疫细胞富集 Ⅰ 型干扰素信号，腺泡及导管上皮细胞高表达铁死亡相关基因。转录组测序提示干细胞主要调控铁死亡、氧化应激及谷胱甘肽代谢通路。机制上，干细胞可抑制 KEAP1 介导的 NRF2 降解，促进 NRF2 核转位，上调 xCT 及 GPX4 表达，减少脂质过氧化，维持线粒体结构完整，并上调水通道蛋白 AQP5 以改善唾液分泌功能。

人脐带间充质干细胞通过调控 KEAP1‑NRF2‑xCT 通路抑制唾液腺上皮细胞铁死亡，减轻局部炎症并恢复腺体分泌功能。本研究为干细胞治疗干燥综合征提供了新的分子机制，为开发铁死亡靶向的再生治疗策略提供实验依据。