铁死亡是一种铁依赖性、由磷脂过氧化驱动的调节性细胞死亡方式，在癌症、退行性疾病及器官缺血再灌注损伤等多种病理生理过程中发挥关键作用。

生化分析显示，在铁死亡应激条件下，PSMD4直接结合ACSL3，并通过PSMD4/RNF4复合物促进其泛素化降解，导致磷脂谱从单不饱和脂肪酸向多不饱和脂肪酸转变，从而增加铁死亡敏感性。重要的是，PSMD4抑制剂SB699551与铁死亡诱导剂的联合应用可通过同时诱导铁死亡和凋亡抑制肿瘤生长；而敲低PSMD4则主要通过阻断铁死亡减轻缺血再灌注损伤。

本研究发现，PSMD4（19S蛋白酶体的一个亚基，此前被认为具有抗凋亡功能）可通过磷脂重塑意外地增强铁死亡的敏感性。

综上所述，我们的研究重新定义了凋亡与铁死亡之间的关系，并表明靶向PSMD4是治疗癌症和缺血再灌注损伤的一种有前景的策略。