本研究针对类风湿关节炎（RA）中成纤维样滑膜细胞（FLS）通过铁死亡防御网络实现“类癌”样过度增殖的难题，提出结合基因调控与光动力疗法的协同治疗策略。研究发现，RA关节微环境中铁代谢紊乱与氧化应激为铁死亡提供基础，而FLS通过激活铁死亡防御机制抵抗死亡。hUCMSC外泌体可通过递送miR-451a靶向抑制激活转录因子2（ATF2），降低铁死亡发生阈值。同时，光动力治疗与铁死亡形成正反馈环路。本研究构建共负载miR-451a与光敏剂吲哚菁绿（ICG）并靶向修饰的工程化外泌体，高效整合基因调控与促铁死亡作用，实现精准递送。目的：1）明确RA关节局部铁代谢与铁死亡分子特征，筛选关键调控分子；2）阐明miR-451a/ATF2轴调控FLS铁死亡防御及恶性表型的机制；3）评估工程化外泌体通过调控铁死亡抑制恶性表型、改善关节炎疗效与安全性。

    收集RA、骨关节炎（OA）及健康对照（HC）的血清、滑液、滑膜组织及原代FLS，检测铁、丙二醛（MDA）及亚铁离子水平，分析其与疾病活动度的相关性。结合滑膜转录组数据筛选铁死亡关键基因，并在组织与细胞层面验证。双荧光素酶报告实验验证miR-451a与ATF2的靶向关系。构建ATF2稳定敲低的RA FLS，检测铁死亡防御轴（ATF2/HSPH1/SLC7A11/GPX4）表达、亚铁离子、MDA及线粒体超微结构变化，评估细胞能力。从hUCMSC制备空载外泌体，经电穿孔构建负载miR-451a的外泌体及共载miR-451a与吲哚菁绿（ICG）的非靶向外泌体，再通过点击化学偶联FAPα抗体获得靶向二元装载外泌体（T-DLE）。表征其物理特性，并在RA FLS及胶原诱导性关节炎（CIA）大鼠模型中验证靶向性与滞留能力。设置不同处理组（含PDT及Fer-1挽救组），检测FLS细胞表型、铁死亡相关指标及防御轴变化，并在ATF2敲低背景下评估T-DLE联合PDT对铁死亡的放大效应。将CIA大鼠分为多组，经关节腔注射联合激光照射，检测滑膜ROS、MDA及铁死亡防御轴表达；通过micro-CT、组织病理学评估关节炎改善效果；通过血清生化指标及脏器HE染色评价安全性。

    RA患者滑液总铁水平显著升高且与疾病活动度正相关，滑膜组织及FLS内亚铁离子与MDA水平升高，同时铁死亡防御轴（ATF2/HSPH1/SLC7A11/GPX4）分子表达上调，提示FLS处于铁死亡驱动与防御增强的适应性平衡状态。双荧光素酶实验证实miR-451a负向调控ATF2。敲低ATF2可下调防御轴分子，诱导亚铁离子、MDA升高及线粒体铁死亡改变，显著抑制FLS；该效应可被铁死亡抑制剂Fer-1部分逆转，证实其抑制作用部分依赖于诱导铁死亡。制备的外泌体均符合典型特征，T-DLE经FAPα抗体修饰后可在细胞与关节腔水平实现靶向递送和滞留，且具备稳定、可重复的光响应性，无体外毒性。T-DLE/PDT在RA FLS中显著抑制增殖、迁移与侵袭，升高ROS、亚铁离子及MDA水平，诱导典型铁死亡超微结构改变，下调ATF2及防御轴分子表达；该效应在ATF2敲低背景下进一步增强，证实降低铁死亡阈值可提升疗效。T-DLE/PDT在CIA大鼠模型中有效诱导滑膜铁死亡、改善关节炎，并具良好生物安全性关节腔注射T-DLE联合PDT可提升滑膜ROS与MDA水平，抑制防御轴分子表达，显著改善影像学与组织病理学指标，疗效优于单纯miR-E干预；Fer-1挽救组疗效减弱，证明疗效依赖于铁死亡，具有良好的体内安全性。

    靶向型光动力增效型工程化外泌体靶向调控铁死亡改善类风湿关节炎