原发性干燥综合征（primary Sjögren’s syndrome，pSS）是一种以外分泌腺功能受损及上皮屏障破坏为特征的自身免疫性疾病。紧密连接蛋白Claudin家族在维持上皮屏障完整性中发挥关键作用，其异常表达被认为与腺体功能障碍密切相关。E3泛素连接酶NEDD4作为重要的泛素化调控因子，在蛋白降解及信号通路调控中具有重要作用，但其在pSS中的作用尚不明确。本研究旨在探讨NEDD4在pSS中的表达特征及其对Claudin家族和上皮紧密连接功能的调控作用，并初步阐明其潜在分子机制。

收集pSS患者及健康对照样本，采用qPCR及Western blot等方法检测NEDD4的表达水平。构建NOD小鼠干燥综合征模型，评估其在疾病状态下的动态表达变化。采用NEDD4特异性抑制剂Heclin对NOD小鼠进行干预，检测Claudin家族蛋白表达变化及上皮屏障功能恢复情况。进一步对NOD小鼠相关组织进行转录组测序分析，筛选差异表达基因并结合泛素化相关数据库进行交叉分析，预测潜在靶蛋白。通过KEGG及GO富集分析探讨相关信号通路，重点关注AMPK/FOXO信号通路在其中的作用。

NEDD4在pSS患者及NOD小鼠中均显著上调。抑制NEDD4活性后，Claudin家族表达及上皮紧密连接功能得到恢复。AMPK/FOXO信号通路可能为其关键下游通路之一。转录组测序结果显示，NEDD4相关差异基因显著富集于Claudin家族变化相关通路。进一步通路分析提示,NEDD4可能通过泛素化调控AMPK/FOXO通路关键分子活性，进而影响Claudin家族蛋白的表达及稳定性，导致上皮屏障功能受损。

NEDD4在pSS患者及NOD小鼠中异常高表达，参与调控上皮紧密连接功能。其可能通过泛素化修饰介导AMPK/FOXO信号通路异常激活或抑制，从而影响Claudin家族表达及上皮屏障完整性，在干燥综合征的发生发展中发挥重要作用。针对NEDD4的靶向干预可在一定程度上恢复上皮屏障功能，提示其有望成为pSS潜在的治疗靶点。本研究为进一步阐明干燥综合征的分子机制及开发新型干预策略提供了理论依据。