系统性硬化症（SSc）是一种以血管病变、免疫系统异常激活及多器官纤维化为主要表现的自身免疫性疾病，其死亡率高，对患者生活质量的影响较大。白细胞介素-6（IL-6）在SSc的发病中发挥重要作用，但其经典与反式途径在纤维化过程中作用方式及具体机制仍不明确。本研究旨在探讨IL-6反式途径参与调控SSc纤维化的作用及可能机制。

体内实验部分，将WT C57BL/6小鼠随机分为4组，即博来霉素（BLM）诱导的模型组，sgp130Fc干预组，JAK抑制剂干预组，生理盐水对照组；造模共计28天，终点取小鼠皮肤和肺组织。通过HE染色、Masson染色及羟脯氨酸法检测以评估皮肤和肺组织的纤维化水平；通过qPCR和Western blot检测p-STAT3和p-AKT水平。体外实验部分，培养人皮肤成纤维细胞（HFF-1），使用IL-6/sIL-6R联合刺激构建体外模型，分别给予sgp130Fc、JAK抑制剂及PI3K抑制剂进行干预，检测纤维化相关指标（α-SMA、COL1A1等）及p-STAT3和p-AKT的表达情况。

体内实验显示，sgp130Fc干预显著减轻BLM诱导的小鼠皮肤和肺组织纤维化，其效果优于JAK抑制剂，尤以皮肤组织更明显。与此一致，sgp130Fc显著降低了皮肤组织中p-AKT水平，而对p-STAT3的抑制程度相对较弱。体外实验表明，IL-6/sIL-6R刺激可同时激活人成纤维细胞中STAT3和AKT磷酸化，并上调COL1A1和α-SMA表达。sgp130Fc可阻断上述效应，JAK抑制剂仅部分抑制纤维化基因表达，且对p-AKT无显著影响。并且，PI3K抑制剂对IL-6/sIL-6R诱导的纤维化基因表达的抑制作用强于JAK抑制剂，且与sgp130Fc效果相当。

 IL-6反式途径可能是SSc皮肤和肺纤维化的关键驱动因素之一。与JAK/STAT通路相比，IL-6反式途径发挥促纤维化效应似乎更依赖于下游PI3K/AKT通路的活化。靶向IL-6反式信号（如sgp130Fc）可能通过同时阻断STAT3和AKT通路，尤其有效抑制AKT信号，为SSc提供更具优势的治疗策略。