系统性硬化症（Systemic Sclerosis，SSc），又称硬皮病，是一种以血管病变、免疫异常和进行性纤维化为核心特征的自身免疫性疾病，可累及皮肤及多系统脏器。大量研究表明血管功能障碍是SSc的始动事件，但其分子机制尚不明确。既往研究表明RGS5（Regulator of G Protein Signaling 5）在多种疾病中参与血管功能和纤维化的调控，但在SSc中的作用机制尚未阐明。本研究旨在探讨RGS5在系统性硬化症血管功能障碍、皮肤及脏器纤维化中的表达特征、功能作用及潜在机制。

研究整合公共单细胞转录组数据与SSc患者皮肤样本，通过免疫荧光染色检测RGS5在血管内皮细胞中的定位与表达。动物实验采用Rgs5敲除（Rgs5-KO）小鼠，经博来霉素（BLM）诱导建立SSc模型，通过HE染色、Masson染色、qPCR、CD31/TUNEL共染、CD31/CD45共染及Evans blue渗出实验等评价皮肤和肺组织纤维化及血管通透性变化。体外培养原代人微血管内皮细胞（HDMECs），通过siRNA敲低RGS5，结合RNA-seq、GO/Reactome富集分析筛选下游通路。

公共单细胞转录组数据分析显示，RGS5 mRNA水平在SSc患者皮损内皮细胞中显著下调，且通过免疫荧光染色证实在SSc患者及BLM诱导小鼠皮肤血管内皮细胞中RGS5的蛋白表达均减少。Rgs5缺失可加重BLM诱导的小鼠皮肤及肺纤维化，表现为真皮增厚、胶原沉积增加、肺间质纤维化加重及纤维化相关基因表达升高；同时，Rgs5缺失也可导致BLM诱导的小鼠皮肤及肺血管通透性升高、内皮连接相关基因下调、炎症细胞浸润和内皮细胞凋亡增加。体外研究显示，RGS5敲低显著改变原代人微血管内皮细胞（HDMECs）转录谱，其差异基因主要富集于血管屏障/通透性、糖胺聚糖/糖萼代谢以及氧化应激/缺氧相关通路。

RGS5在SSc血管内皮细胞中表达下调，其缺失通过调控糖萼稳态和氧化应激等机制促进SSc疾病进展，加剧血管通透性、炎症浸润及细胞凋亡，进而促进皮肤及肺纤维化进展。RGS5有望成为SSc血管病变及纤维化干预的潜在靶点。