狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）是系统性红斑狼疮最常见且最严重的并发症之一，也是导致患者死亡的重要原因。系膜细胞（mesangial cells，MCs）异常增殖是LN肾脏损伤的重要病理基础，但其分子机制尚未完全阐明。本研究拟探讨LN中MCs病理性增殖作用机制，以期为LN治疗提供新的潜在靶点。

本研究依托LN患者临床血清样本及MRL/lpr狼疮小鼠模型，系统开展体内外研究。首先，以LN患者来源DNA免疫复合物（DNA-ICs）诱导MCs增殖模型为基础，通过基因敲除技术干预PCDH12表达，并结合EdU实验和流式细胞术评估PCDH12对MCs增殖活性的影响。其次，联合靶向代谢组学与蛋白质组学技术，明确PCDH12介导的胆固醇代谢重塑特征，并采用qPCR、Western blot及Filipin染色等方法验证关键代谢酶、调控分子及细胞内胆固醇代谢变化。最后，基于分子对接、虚拟筛选等策略，筛选靶向PCDH12关键结构域的小分子候选抑制剂，并在体外MCs模型及体内MRL/lpr小鼠模型中评价其对胆固醇代谢异常、MCs病理性增殖及LN肾脏损伤的干预作用。

前期研究提示，LN中MCs存在异常增殖，并伴随PCDH12表达上调及胆固醇代谢紊乱，提示PCDH12可能是调控LN-MCs异常增殖的重要分子。通过多组学分析及功能实验，预期可明确PCDH12在促进LN中MCs病理性增殖中的作用，并揭示其通过重塑胆固醇代谢网络介导细胞功能失衡的关键机制。进一步有望筛选获得具有一定靶向性和干预潜力的PCDH12小分子候选抑制剂，并在动物模型中验证其减轻LN肾脏病理损伤的作用。

本研究聚焦于“PCDH12通过胆固醇代谢重塑促进系膜细胞病理性增殖”这一潜在致病通路，旨在从代谢异常驱动细胞功能紊乱的角度深化对LN发病机制的认识，并为LN的局部治疗提供新的理论依据和潜在干预靶点。