新年伊始，美国国立综合癌症网络（NCCN）发布了新版结肠癌诊疗指南（2022.V3）和直肠癌诊疗指南（2022.V4），本次更新主要围绕HER2扩增型患者展开，在更新治疗策略的同时，专家组还根据MOUNTAINEER研究的数据，将tucatinib纳入了HER2扩增型患者的曲妥珠单抗联合治疗方案。指南的具体更新内容如何？MOUNTAINEER研究的结果又是怎样的？医脉通编辑为读者整理如下。

指南更新内容

01

对于过去12个月内使用过FOLFOX或CAPEOX方案的不可切异时性转移结肠癌/直肠癌，新版NCCN指南为HER2扩增且RAS/BRAF野生型患者提供了新的一线治疗选择，即曲妥珠单抗+帕妥珠单抗或拉帕替尼或tucatinib，或单用T-DXd。

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NCCN结肠癌诊疗指南V3版与V2版对比

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NCCN直肠癌诊疗指南V4版与V3版对比

02

在全身治疗方案中，新版NCCN指南为HER2扩增且RAS/BRAF野生型结肠癌/直肠癌患者的曲妥珠单抗联合治疗方案新增了tucatinib这一选择，由原来的“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗或拉帕替尼，或单用T-DXd”更新为“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗或拉帕替尼或tucatinib，或单用T-DXd”，并新增了曲妥珠单抗+tucatinib的推荐剂量：

曲妥珠单抗起始剂量8 mg/kg，IV，d1，一个周期；维持剂量6 mg/kg，IV，q21d；tucatinib 300 mg，PO，bid。

结直肠癌曲妥珠单抗+tucatinib的推荐剂量

更新解读

此次tucatinib的相关更新主要基于II期MOUNTAINEER研究，研究纳入标准为既往接受过治疗的HER2扩增RAS野生型转移性结直肠癌患者，患者共分为3个队列，队列A和队列B接受tucatinib联合曲妥珠单抗治疗，队列C接受tucatinib单药治疗。研究的主要终点为队列A+B的确认客观缓解率（cORR），次要终点包括队列A+B的缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），以及队列C的ORR，如下图所示。

MOUNTAINEER研究设计

该研究在2022年的ESMO年会中公布了最新分析。截至2022年3月，研究共纳入114例患者，其中队列A+B为84例，队列C为30例，其中28例患者交叉至tucatinib联合曲妥珠单抗组接受治疗。疗效分析结果显示，队列A+B的ORR为38.1%，疾病控制率（DCR）为71.4%，其中3.6%的患者实现完全缓解（CR）。队列C交叉前的ORR为3.3%，DCR为80.0%。交叉后ORR为17.9%，DCR为82.1%，如表1所示。

表1 疗效分析

安全性分析显示，队列A+B的任何级别不良事件（AEs）发生率为95.3%，队列C为93.3%；队列A+B和队列C≥3级AEs的发生率分别为38.4%和26.7%，严重AEs的发生率分别为22.1%和10.0%。最常见的AEs主要包括腹泻（64.0% vs. 33.3%）、腹痛（15.1% vs. 20.0%）和疲劳（44.2% vs. 20.0%），未发生AE所致死亡，如表2所示。

表2 安全性分析

MOUNTAINEER研究提示，tucatinib联合曲妥珠单抗所带来的双重HER2阻断为患者带来了可观的临床获益，且治疗安全性可控，与既往数据一致。基于该研究的结果，美国食品药品监督管理局（FDA）于2023年1月19日加速批准了tucatinib联合曲妥珠单抗在既往接受经治型RAS野生HER2阳性不可切除转移性结直肠癌中的适应证。在该适应证加速获批后，NCCN也正式更新了上述内容。目前，tucatinib联合曲妥珠单抗与标准mFOLFOX6方案的疗效对比正在全球、随机性、III期MOUNTAINER-03研究中进行评估，医脉通将持续跟进该研究的结果更新。

参考文献

1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Colon Cancer. Version 3.2022

2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Rectal Cancer. Version 4.2022

3. FDA grants accelerated approval to tucatinib with trastuzumab for colorectal cancer. January 19, 2023. Accessed January 19, 2023.