慢性肾脏病（CKD）的常见病因包括高血压、糖尿病、肾小球肾炎以及多囊肾病（PKD）。与大部分病因不同，PKD是一种遗传性肾病，与PKD类似的还有遗传性肾病综合征、局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）、Alport综合征和非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）等。随着基因检测与分析能力的增强，通过基因检测诊断、鉴别CKD的病因已不再是难事。临床医生有必要了解遗传性CKD患者的临床表现、风险和管理，并筛选出应接受基因检测的患者及其家属，为其提供全面管理。

2023年1月5日，来自美国克利夫兰诊所的肾内科专家们发布了关于遗传性CKD患者的综述，重点总结了哪些疾病应该接受基因检测，并明确了患者的管理重点。本文总结了囊性肾病和遗传性肾小球肾炎，以飨读者。

关于先天性肾脏和尿路畸形（CAKUT）、常染色体肾小管间质性肾病（ADTKD）、肾结石和肾钙质沉积等疾病将在“哪些CKD患者需要进行基因检测？一文总结（下）”中呈现，敬请期待！

囊性肾病

1.ADPKD和ARPKD

常染色体显性遗传多囊肾病（ADPKD）是一种常染色体显性（也可隐性）和相对常见的遗传性肾病，约占终末期肾病（ESKD）的5%~10%。大多数情况下，ADPKD是由于PKD1和PKD2基因突变引起的。PKD1突变约占ADPKD病例数的85%。PKD1突变患者的肾功能在青年时代通常是正常的，也不会出现其他症状，但在40岁左右，肾功能出现异常，并在60岁左右进展为ESKD。PKD2突变患者则更易在儿童时期（7岁左右）出现肾功能异常。ADPKD可遗传，因此需对患者家族成员进行基因检查，有助于早发现、早干预、早治疗。

常染色体隐性遗传多囊肾病（ARPKD）是一种罕见的纤维囊性肾-肝遗传性疾病，主要发病人群为婴幼儿，主要基因突变为PKHD1，可导致肝肾囊肿。与ADPKD不同，ARPKD主要影响肾小管和肝脏，不会影响肾单元。大约一半的儿童患者会较快进展为ESKD。

超声、CT和核磁共振（MRI）等影像学工具可以评估囊肿的数量与大小，可进行诊断和测量肾脏总体积（TKV）。以上数据通过患者身高进行校正后，可以判断患者对治疗是否有反应。由于颅内动脉瘤在ADPKD患者中较为常见，一些临床研究认为应对ADPKD患者及其家属进行普遍筛查。

ADPKD与ARPKD患者的治疗目标相似，都可以使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）控制血压，降低钠盐和增加液体摄入。托伐普坦是一种口服V2受体拮抗剂，可用于ADPKD的治疗，减少患者肾小球滤过率（GFR）的下降速率，改善血压和减少因囊肿引发的疼痛。然而，一旦患者进展至ESKD的患者需要透析或肾移植。

2.肾单位肾痨

肾单位肾痨（NPHP）是一种常染色体隐性遗传囊性肾疾病，是遗传因素所致的儿童和青少年ESKD的最常见原因之一。患者通常会在30岁之前进展为ESKD，与PKD不同的是NPHP患者的肾小管间质纤维化和囊肿仅集中在皮质髓质交接处，且患者肾脏的体积通常正常或较小，因此超声或影像学较难以发现NPHP。目前，已发现20多个基因突变可导致NPHP，且大约25%的NPHP是由于NPHP1基因突变导致的。肾外受累的临床表现为骨骼缺损、视力损害、肝脏纤维化等。临床症状为早发型多尿、严重高血压和ESKD。

基因检测可以确诊70%以上的NPHP，但对于剩下的患者而言，肾活检是最准确的检查方式。肾小管改变和基底膜增厚是常见的活检表现。令人遗憾的是，除了控制高血压和增加液体摄入，目前没有对于NPHP患者的特定治疗方案。

遗传性肾小球肾炎

1.遗传性肾病综合征

遗传性肾病综合征发病人群包括儿童和成人。通常而言，肾病综合征为原发性或自身免疫介导的。对于免疫介导肾小球肾炎或肾病综合征患者而言，激素治疗是常见的治疗方式，然而，有部分患者为激素抵抗性肾病综合征（SRNS）。目前，有证据表明SRNS可能与遗传因素相关，由于影响足细胞的基因突变，因此表现为孤立的肾小球受累或伴有肾外临床表现。医生应在恰当的时候为患者提供基因检测服务，基因检测结果可帮助医生预测和评估激素治疗成功的可能性，以及评估肾移植后的肾病复发风险。

有以下情况的肾病综合征患者应接受基因检测：

①＜1岁时发生原发性肾病综合征或SRNS；

②＜25岁的成人患者发生肾病综合征；

③对免疫抑制剂/疗法无反应；

④存在与肾病综合征病因一致的肾外特征；

⑤特定种族（如非裔人群的APOL1肾病）。

有多种基因与肾病综合征的发展相关，可以通过影响位置进行区分，如影响细胞核、溶酶体、线粒体、细胞骨架等，他们的具体名称和遗传模式见图1。

图1 影响肾病综合征的突变基因

备注：括号内的信息为遗传模式，其中AD，常染色体显性遗传；AR，常染色体隐性遗传；XD，X连锁显性遗传；XR，X连锁隐性遗传。

上图（图1）中的基因突变可导致多种损伤模式，如微小病变性肾病（MCD）、FSGS、塌陷性肾小球病、弥漫性系膜硬化。大多数成人FSGS病例多为常染色体显性遗传，涉及INF2、TRPC6、ACTN4、SCARB2和PAX2基因突变。值得注意的是，并非所有FSGS患者都会出现蛋白尿。弥漫性系膜硬化通常伴有LAMB2、PLCE1、NPHS1/2等基因突变。最后，DGKE和INF2基因突变可能与膜性肾病、FSGS、和血栓性微血管病（TMA）相关。

目前，还没有确切的遗传性肾病综合征治疗方法，只能采取ACEi或ARB等保守治疗策略。部分情况下，吲哚美辛或可减少免疫抑制剂的耐药性。在CoQ2或CoQ6基因突变的情况下，补充辅酶Q可能是有益的。对于ARHGDIA基因突变，或可考虑采用依普利酮。

2.aHUS

溶血性尿毒症综合征（HUS）是一种危及生命的疾病，由于补体通路激活不受控制，可引起贫血、血小板、急性肾衰竭。绝大多数的情况下，HUS与产志贺毒素大肠杆菌感染相关，然而，偶见与产志贺毒素大肠杆菌感染无关的HUS，即aHUS。与HUS不同，基因突变是引起aHUS患者异常补体激活的主要原因。具体而言，基因突变可引起CFH、CFI、C3、CD46等调节蛋白的功能丧失，导致患者体内补体通路异常激活。目前，依库珠单抗（eculizumab）是用于治疗aHUS的药物，且已在我国上市²。

3.Alport综合征

Alport综合征是一种IV型胶原蛋白疾病，可追溯至19世纪，然而其患病率和发病率却一直存在争议。Alport综合征主要与COL4A3、COL4A4和COL4A5基因突变相关，其中COL4A3和COL4A4分布于常染色体，而COL4A5则处于X染色体。因此Alport综合征也被分为X连锁显性遗传或非X连锁显性遗传。

Alport综合征的特征为肾小球基底膜（GBM）病变。在电镜下，与正常人群相比，早期患者的GBM较薄，晚期患者可以发现GBM分裂或层状病变（图2）。光镜下的表现则为肾小球异常、GBM增生、肾小球硬化等。免疫荧光染色后，即可发现阴性染色，也可发现IgG、IgA、IgM、C3或C1q等非特异性染色阳性。临床症状则多为严重的蛋白尿。

图2 电镜下晚期Alport综合征患者GBM的代表性病变

Alport综合征的诊断已有了一些发展，特别是基因检测可以对患者进行分型，有益于明确疾病的遗传类型。然而，Alport综合征的治疗进展却较为缓慢。目前，Alport综合征的治疗基础还是最大耐受剂量的ACEi或ARB。不过有初步的临床研究显示，钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）似乎有益，但仍需大规模临床研究进行验证。处于临床前和初步临床研究的疗法有帕立骨化醇、干细胞疗法、表皮生长因子受体抑制剂等。

4.法布雷病

法布雷病是一种罕见病，普通人群患病率约为1/100000，ESKD患者法布雷病患病率为0.12%。我国已于2018年将其纳入首批罕见病目录中。其病因是由于基因突变Xq21.3-q22所致的α-半乳糖苷酶（α-gala）缺乏者引起的。这种疾病不仅会导致肾脏受累，也可导致全身受累，并且所有年龄段的人都可能被确诊为法布雷病。

法布雷病的肾病特征为轻度至重度蛋白尿和镜下血尿。初期，患者的GFR通常较为正常或没有明显下降，然而，随着病程进展，患者的肾功能会逐渐下降，并引发高血压。电子显微镜下可发现足细胞充满层状颗粒，如同斑马条纹，而这一现象通常被称为“斑马体（图3）”。

图3 电镜下的“斑马体”

目前，法布雷病的治疗方案有酶替代治疗（ERT）、对症治疗（如ACEi、ARB、透析等）和分子伴侣法³。我国指南的具体诊疗建议可见中国法布雷病诊疗专家共识，5分钟速览。

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参考文献：

1.Sawaf H, Gudura TT, Dorobisz S, et al. Genetic Susceptibility to Chronic Kidney Disease: Links, Risks and Management. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2023 Jan 5;16:1-15.

2.国家药品监督管理局，数据查询系统，依库珠单抗，link https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/search-info.html?nmpa=aWQ9OGNjODNmMDQ4ZGYxYzA1ZTllMzgyM2M2OTU5YTgyYjkmaXRlbUlkPWZmODA4MDgxODNjYWQ3NTAwMTg0MDg4NjY1NzExODAw

3. 中国法布雷病专家协作组. 中国法布雷病诊疗专家共识（2021年版）.《中华内科杂志》. 2021年4月