第65届美国血液学会（ASH）年会于2023年12月9~12日在美国圣迭戈召开，一项多中心真实世界队列研究，旨在评估司妥昔单抗治疗细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的疗效结果，【摘要号4502】重磅出炉¹，我们特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院李春蕊教授对研究结果进行精彩解读和点评。

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研究背景

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法对多种血液恶性肿瘤有效，然而CRS和ICANS等不良反应会影响大量患者。抗白细胞介素-6（IL-6）单克隆抗体托珠单抗是CRS的常规治疗方案，但对ICANS患者无效；ICANS通常使用糖皮质激素进行治疗，但发生难治性CRS或ICANS的患者几乎没有治疗选择。司妥昔单抗是一种抗IL-6单克隆抗体，已有研究提示其在CRS和ICANS中具有临床疗效（Patel，ASH，2022；Narkhede，TCT，2023）。本研究评估了来自6个中心的真实世界队列应用司妥昔单抗治疗CRS和ICANS的疗效。

研究方法

研究共纳入52例接受过司妥昔单抗治疗CRS和/或ICANS的患者，均为经CAR-T治疗的成年恶性血液肿瘤患者，司妥昔单抗给药时间在2020年1月至2022年8月间。

试验主要终点为接受司妥昔单抗后CRS或ICANS得到改善的患者百分比；次要终点包括CRS或ICANS改善的时间、从CAR-T输注之日起的总生存期（OS）。

研究结果

对符合条件的52例患者进行了评估，患者中位年龄为60岁（范围：23-81岁），最常见的瘤种为弥漫性大B细胞淋巴瘤（52%），最常见的细胞治疗产品为阿基仑赛注射液（42%）。

表1 患者基线特征

结果显示：共有51例患者（98%）发生CRS，发病中位时间为2天（范围：0-9天），其中83%的患者在司妥昔单抗给药前的最高CRS等级为1-2级，15%为3-4级。

65%的患者发生ICANS，发病中位时间为6天（范围：0-16天），其中29%的患者在使用司妥昔单抗给药前的最高ICANS等级为1-2级，37%为3-4级。

52%的患者在应用司妥昔单抗之前接受了托珠单抗治疗，其中59%接受了1剂以上的托珠单抗治疗；69%的患者接受了糖皮质激素治疗；10例患者另外接受了其它治疗：阿那白滞素（7例）、鞘内化疗（3例）、鞘内激素（2例）、芦可替尼（1例）。

接受司妥昔单抗治疗的原因包括：17例（33%）激素难治性ICANS，8例（15%）托珠单抗难治性CRS，26例（50%）托珠单抗短缺，1例（2%）非激素难治性4级ICANS。在司妥昔单抗给药时，有42例（81%）患者已明确发生CRS，其中10%为3-4级CRS；28例（54%）患者已明确发生ICANS，其中31%为3-4级ICANS，18例（35%）并发CRS和ICANS。

36例患者（86%）在接受司妥昔单抗治疗后，CRS评分有所改善，从开始治疗到首次缓解的中位时间为1.5天（范围：0-18天）。12例CRS患者接受了1剂以上的司妥昔单抗治疗。50%的托珠单抗难治性CRS患者在司妥昔单抗治疗后CRS等级得到改善。

19例患者（68%）在接受司妥昔单抗治疗后ICANS等级得到改善，从开始治疗到首次ICANS缓解的中位时间为5天（范围：1-40天）。9例ICANS患者接受了1剂以上的司妥昔单抗治疗。76%的激素难治性ICANS患者在司妥昔单抗治疗后ICANS等级得到改善。

司妥昔单抗治疗后患者中位住院时间为14天（范围：7-90天），CAR-T治疗客观缓解率为73%，完全缓解率为48%。在数据收集时，已有21名患者死亡，其中4例死亡被认为是CAR-T毒性相关，中位生存期为13.8个月。

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图1 司妥昔单抗治疗CRS和/或ICANS的生存期

本研究提示，司妥昔单抗似乎对CRS和ICANS都有效，包括难治性CRS和ICANS。此研究数据支持使用司妥昔单抗治疗难治性CRS和ICANS，并支持进一步研究司妥昔单抗在CRS和ICANS早期治疗中的应用。

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李春蕊教授点评

接受CAR-T治疗的患者中大约有10%到30%会出现严重的毒性反应，伴有严重的器官功能障碍，常见的并发症有CRS、ICANS等²。托珠单抗和糖皮质激素激素治疗无效的CRS和ICANS患者既往其他治疗选择有限。尤其对于ICANS的患者，由于托珠单抗使用后可导致IL-6增高进而加重ICANS，往往不能用托珠单抗治疗^3-4。司妥昔单抗能够高亲和力和特异性地结合IL-6并将其中和，可能潜在优于托珠单抗⁵，渐渐成为对CRS和ICANS有治疗前景的新选择。

去年ASH发表的一项回顾性数据显示，司妥昔单抗可作为托珠单抗的有效替代治疗，一线用于CRS、ICANS，且研究中司妥昔治疗组患者转入ICU的比例更低、中位住院时长更短⁶。

今年ASH发表的这项研究，是当前司妥昔单抗治疗CRS和/或ICANS的最大队列研究，其中一半的患者为托珠单抗和/或糖皮质激素难治性CRS和/或ICANS，研究结果提示司妥昔单抗似乎对包括难治性在内的CRS和ICANS均有效。

值得注意的是，另外一项前瞻性、Ⅱ期临床试验（NCT04975555）研究正在开展中，以评估司妥昔单抗在治疗CRS和ICANS疗效。今年ASTCT（美国移植与细胞治疗学会）大会上公布的研究中期分析显示，司妥昔单抗治疗CRS和ICANS的CR率分别为83%和75%。我们期待更多研究结果，希望司妥昔单抗能为CRS和ICANS的早期治疗带来新希望。

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李春蕊教授

主任医师教授博士生导师

华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科党总支部书记副主任

专业方向：恶性血液病的免疫治疗

中华医学会血液学分会第十一届委员会浆细胞疾病专业学组委员

中国老年学和老年医学学会老年病学分会血液（湖北）专家及委员会主任委员

中华医学会肿瘤学分会青年委员

中国抗癌协会第五届血液肿瘤专业委员会骨髓瘤与浆细胞疾病学组委员

CSCO 抗白血病联盟&抗淋巴瘤联盟青年委员

湖北省医学生物免疫学会血液分会副主委

主持四项国家自然基金项目；以一作或者通讯作者发表包括 Blood 等在内的 SCI 论文 20 多篇