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目前类风湿关节炎（RA）的治疗以达标治疗为原则，包括密切监控和及时调整治疗方案，以尽快达到并维持治疗目标。然而在这一过程，部分患者在接受多个疗程的治疗后仍有症状残留，这部分患者被认为患有难以治疗的RA，这可能归因于产生耐药、不良反应、治疗依从性差等因素。

为了明确疾病定义和优化疾病管理，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）于2021年正式制定了难治性RA（difficult-to-treat RA，D2T-RA）的明确定义。本次2022年美国风湿病学会年会（ACR2022）上，美国威尔康奈尔医学院Iris Navarro-Millán博士发表讲题《Difficult to Treat Rheumatoid Arthritis》，概述了D2T-RA的EULAR定义、治疗考虑要点以及新认识。

一、EULAR如何界定D2T-RA？

EULAR关于D2T-RA的定义包括以下三个标准：

1）治疗失败史：根据EULAR的推荐进行治疗，在传统合成DMARDs治疗失败后，有≥2种不同作用机制的生物/靶向合成DMARDs（b/tsDMARDs）治疗失败。

2）存在提示疾病活动/进展的表现（以下情况≥1）：①RA相关评分显示，疾病活动度≥中度（DAS28-ESR>3.2或CDAI>10）；②存在提示疾病处于活动期的体征（包括急性期反应物和影像学表现）和/或症状；③无法将糖皮质激素减至＜7.5mg/d（剂量以泼尼松为例）；④放射学结果显示，疾病进展快速（可伴/不伴活动性体征）；⑤尽管RA得到良好控制，但因患RA而生活质量下降。

3）临床认知：风湿病学家和/或患者认为体征和/或症状的管理有问题。

Iris Navarro-Millán博士指出，EULAR的D2T-RA定义是一个以疾病为中心的定义，主要用于研究，并为有关免疫抑制治疗决策提供信息。

二、治疗D2T-RA的注意事项有哪些？

EULAR在制定D2T-RA的定义之后，于2022年制定并发表了《EULAR关于D2T-RA管理的考虑要点》，以进一步推进D2T-RA的临床管理。ACR2022会议中，Iris Navarro-Millán博士基于EULAR指南表示，治疗D2T-RA的过程中，应注意以下四个方面：疾病活动、治疗耐药性、非药物治疗和治疗目标，以及共病管理（图1）。

图1 D2T-RA治疗的考虑要点

1）疾病活动：疾病评估的综合指数可能高估了疾病活动，超声与“真实的”炎症活动更加相关，并可能疑似存在炎症的D2T-RA患者有额外的价值。

2）治疗耐药性：为了改善耐药性这一问题，可考虑更换不同作用机制/靶点的b/tsDMARDs，使用药物的最大剂量，同时优化治疗依从性。

3）非药物治疗和治疗目标：应为患者提供治疗目标和管理方面的教育和支持，增加运动、教育、心理和自我管理等非药物治疗，并提高患者自觉管理疾病的能力（即自我效能）。

4）共病管理：应管理可能影响使用b/tsDMARD的共病，同时还要注意管理可能影响生活质量的共病。

三、D2T-RA带来哪些不良影响？

随着学界对D2T-RA逐渐关注，相关研究增多，人们对D2T-RA的认识正在加深。基于最近的调查，残疾、心血管风险升高、难以独立和精神问题等是D2T-RA患者缺乏治疗的不良后果，Iris Navarro-Millán博士总结到。

基于CorEvitas登记册，65岁以下人群的新发残疾相关因素中，抑郁、婚变和RA（TJC-SJC>8）位列前三，风险分别为3.07（0.98–9.65）、1.55（1.11–2.16）和1.37（1.16–1.62）。然而，一旦RA患者残疾，其心血管风险也将同步升高。研究显示，在校正年龄、性别、心血管危险因素等因素后，RA伴残疾患者的心肌梗死风险仍显著增加，心肌梗死/脑卒中的风险也显著增加。并且，一项调查显示，近60%的D2T-RA患者完全无法工作，而非D2T-RA患者的这一比例仅为17%。

此外，Iris Navarro-Millán博士着重指出，RA患者的精神负担远远大于身体负担，应引起关注与重视。并解释，情绪和疼痛共享相同的大脑区域，如岛叶皮层、前额皮层、丘脑等，因此85%的慢性疼痛患者伴有中度到重度抑郁。RA中，30%~60%的患者伴有不同程度的焦虑、抑郁情绪。

参考来源：Iris Navarro-Millán. ACR2022 Virtual Congress. oral presentation at 12th Nov.