病例资料

患者，女，43岁，高热，腹部皮疹。9年前患有单克隆IgG沉积的增生性肾小球肾炎。患病第一年，肾素-血管紧张素系统抑制药可降低尿蛋白，维持正常肾功能。但在住院6个月内出现2次肾耀斑。肾耀斑的典型特点是：尿蛋白（高达12 g/d）和血肌酐水平（高达5.3 mg/dl）突增。第一次肾耀斑，给予糖皮质激素和环磷酰胺，病情部分缓解后给予霉酚酸酯维持治疗。本次入院前8周，肾病综合征复发。第二次肾耀斑，给予利妥昔单抗（1g，两周1次）和皮下注射低分子肝素钙（每天1次）预防血栓栓塞。数天后，因高热，腹部疼痛性斑块再次入院。其他治疗药物有：甲泼尼龙，呋塞米，碳酸钙，罗苏伐他汀，泮托拉唑，厄贝沙坦，和复方新诺明。

入院时，血压119/71 mmHg，体温39℃。体格检查：脐周低分子肝素钙注射部位可见多处炎性皮下硬化结节，质软，直径长达3 cm（图1 a）。实验室检查：C 反应蛋白水平增加(74 mg/L, 正常值 < 5 mg/L)，血肌酐增加(4.78 mg/dl)，血钙降低(1.47 mmol/L, 正常值2.15-2.50 mmol/L)，血磷酸盐极度升高（5.29 mmol/L, 正常值 0.81-1.45 mmol/L）。全段甲状旁腺激素水平（145 pg/ml，正常15-80 pg/ml）和血小板（373×103/ml）略有增加。腹部CT可见广泛性皮下钙化（图1 b）。

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图1 腹部皮下钙化结节。(a) 低分子肝素钙注射部位炎性结节。(b) 腹部CT可见脐周皮下钙化。

根据上述资料和图片，您的诊断是什么？

答案：低分子肝素钙导致的皮肤钙质沉着症

肝素广泛应用于血栓栓塞性疾病的预防和治疗。皮下注射肝素的不良反应除出血之外，肝素相关性皮肤损伤也是其常见的不良反应，发生率为1%-40%，发生率的高低取决于损伤类型（从轻微发痒或红肿到皮肤坏死不等）和肝素类型。严重的皮肤损伤有：血肿，荨麻疹样皮疹，皮肤坏死，迟发性超敏反应，皮肤钙质沉着症。

皮肤钙质沉着症仅限于肝素治疗患者，且仅在肾脏疾病和钙磷平衡紊乱相关性疾病的患者中有过报道。作用机制：该生化环境下注射肝素钙可能会导致注射部位钙、磷酸盐溶度积过饱和，引发皮下钙化。

肝素引起的皮肤钙质沉着症应与其他类型的钙质沉着症鉴别，包括系统性硬化症或皮肌炎患者病变皮肤营养不良性钙质沉着症；静注碳酸钙外渗导致的医源性钙化；脑电图电极钙盐暴露导致的钙质沉着症；先天性钙化（偶发，唐氏综合征相关）；转移性钙化和钙化防御。钙化防御亦称钙性尿毒症性小动脉病，是终末期肾病患者小血管钙化导致的广泛性皮肤坏死性疾病，可危及生命。与钙化防御不同，肝素引起的皮肤钙质沉着症不会累及小血管，仅限于表皮或皮下组织（注射部位）。

为进一步确诊，给予皮肤活检，可见大面积脂肪坏死、周边脂肪细胞钙化（图2），确诊为皮肤钙质沉着症。该病例患者无血小板减少、真皮血管微血栓形成和药物外渗，可排除其它肝素导致的皮肤反应，即肝素引起的血小板减少症和迟发性超敏反应导致的皮肤坏死。

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图2 皮肤活检。HE染色可见皮下组织广泛性脂肪坏死（星号）。嵌套图：周边脂肪细胞嗜碱性钙化（箭头）。主图和嵌套图的放大倍率分别为×4和×40。

治疗

给予大剂量碳酸司维拉姆（800 mg，8次/天）和膳食强化。停止注射低分子肝素钙，给予依诺肝素（耐受性较好）。随着肾功能的改善，血磷水平迅速恢复正常。数周后，皮肤红肿和结节大小逐渐减少。3个月后，结节消失。

小结

皮肤钙质沉着症是一种周围组织肝素钙和磷酸盐沉积引起的罕见疾病。因此，慢性肾脏病矿物质和骨代谢异常者应慎用低分子肝素钙。