编辑：小园

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近日，Annals of Oncology杂志在线发表了ESMO临床实践指南：免疫相关不良事件的诊断、治疗和管理，旨在为 irAE的管理提供具体指导。

与使用免疫检查点抑制剂（ICI）治疗相关的不良事件（AE）被定义为免疫相关AE（irAE）。本指南按不良事件的通用术语标准（CTCAE）5.0 版对irAE进行分级。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）专家小组通过直接沟通、科学辩论最终对指导建议达成共识。医脉通特整理了ESMO专家小组提出的推荐要点，供读者参考。

免疫相关不良事件管理

一般流程

irAE的管理通常包括四个步骤：i）irAE的诊断和分级，ii）排除鉴别诊断和完成免疫抑制治疗前的检查流程，iii）给予≥2级不良事件合适的免疫抑制策略，iv）72 h主动监测。

为尽量减少皮质类固醇（CS）引起AE的发生，指导建议如下：

应在尽可能短的持续时间内开具“最低有效”CS 剂量，对于3级及以上irAE，通常需要数周逐渐减少剂量。

仅应根据医疗建议逐渐减少剂量或停止CS治疗。

调整生活方式以最大限度地降低 CS引起AE的风险。

免疫抑制药物

免疫抑制剂的优选：

目前缺乏免疫抑制剂在irAE管理中安全性和有效性的前瞻性研究。几种非CS类（CS-sparing）免疫调节剂已用于严重或 CS难治性irAE，包括：

-改善疾病的生物类抗风湿药（bDMARDs）：肿瘤坏死因子（TNF）-α抑制剂（英夫利西单抗、阿达木单抗、依那西普、培塞利珠单抗、戈利木单抗；肠道特异性免疫抑制剂（维得利珠单抗）；CD20单克隆抗体（利妥昔单抗、奥妥珠单抗、ocrelizumab ）；抗白细胞介素（IL）-6受体（IL-6R）单抗（托珠单抗、sarilumab）；抗IL-4Rα单抗（dupilumab）；IL-17A单抗（司库奇尤单抗、依奇珠单抗、布罗利尤单抗）；IL-23α单抗（古塞奇尤单抗）；IL-12/IL-23单抗（乌司奴单抗）；细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原 4（CTLA-4）单抗（阿巴西普）；CD52单抗（alemtuzumab）；抗胸腺细胞球蛋白治疗。

-常规合成（cs）DMARD，包括mycophenolate mofetil（MMF）、钙调神经磷酸酶抑制剂、环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、柳氮磺吡啶和硫酸羟氯喹。

-靶向合成DMARDs，包括 Janus 激酶抑制剂，例如枸橼酸托法替布和巴瑞替尼。

-其他免疫调节剂，例如静脉注射免疫球蛋白（IVIG）。

个体化靶向细胞因子治疗策略：

在临床前研究和部分癌症患者中，靶向特定细胞因子的疗法被应用于减少irAE，而且不影响抗肿瘤免疫反应。部分CS难治性 irAE患者可能受益于细胞因子抑制剂。与CS不同，细胞因子抑制剂提供了更有针对性的方法以减少ICI引起的炎症。细胞因子靶向疗法有较多优点，包括：

-减少症状持续时间和住院时间

-对CS难治性 irAE有效

-能快速恢复ICI治疗，在某些情况下还可能促进或维持抗肿瘤免疫反应

-与ICI治疗联合使用时，可减少irAE复发并防止之前的自身免疫性疾病发作

-解偶联毒性和抗肿瘤疗效

但也存在一些缺点，应基于患者情况考虑：

对抗肿瘤免疫反应和生存获益的影响尚不明确irAE治疗的成本和可及性

恢复 ICI治疗或再挑战策略

既往发生过3级或4级irAE的患者再挑战ICI时有再次发生严重事件的风险。“再挑战”取决于多种因素，需要进行多学科团队（MDT）讨论。

免疫相关皮肤毒性

免疫相关皮肤AE（ircAE）是ICI 治疗最常见的不良事件（所有级别均>50%），但很少为严重事件，通常不会影响治疗的持续性。其中，最常见的是非特异性斑丘疹。

图1 免疫相关斑丘疹的管理

推荐要点：

如果可能，应评估和确认 ICI 治疗与皮肤 AE的相关性（因患者通常服用多种药物）[IV，A]。

应评估皮肤AE的严重程度，并评估是否需要专家建议或转诊。医生应能够鉴别诊断 DRESS综合征、Lyell综合征和Stevens-Johnson综合征的早期症状 [IV，A]。

在开始 ICI 治疗之前，应对患者的皮肤和黏膜进行全面检查 [IV，A]。

应询问皮肤病史，例如银屑病或伴皮肤表现的身免疫性疾病（ADs) [IV，A]。

免疫相关内分泌疾病

免疫相关内分泌疾病较常发生，管理方面与其他 irAE不同：1.大多数情况下可以继续 ICI 治疗，2.很少需要大剂量 CS，3.通常持续存在内分泌不足，需要终身补充药物。

图2 免疫治疗相关甲状腺疾病的管理

图3 免疫治疗相关垂体炎的管理

推荐要点

在2 级以上免疫相关甲状腺功能减退症中，应给予有症状患者激素替代治疗（左甲状腺素钠，50-100 μg/天），并应在数周内增加剂量，直至促甲状腺激素水平恢复正常。仅应在症状严重时（≥3 级）中断免疫检查点抑制剂治疗 [IV，A]。

对于有症状的甲状腺功能亢进（≥2 级），应中断 ICI 治疗并开始使用 β 受体阻滞剂治疗。腺体炎症或症状严重时可能需要短期口服醋酸泼尼松龙 0.5-1 mg/kg。无症状患者应重新开始 ICI 治疗 [IV，A]。

对于免疫相关垂体炎，如果出现严重的头痛、复视或其他神经系统症状（3 级），则使用（methyl）prednisolone 1mg/kg。继发性肾上腺危象（3 级功能不全）应使用应激剂量 CS 替代治疗。在无症状和无严重情况的有症状患者（1-2 级）中，应开始使用补充剂量的激素（肾上腺素、甲状腺素和性激素）[IV，A]。

对于免疫相关原发性肾上腺功能不全，在无症状或症状轻微患者（1-2 级）中，需要CS替代治疗。在3 级及以上患者中，需要给予应激替代剂量（stress replacement doses） [IV，A]。

对于新发免疫相关糖尿病，需要立即开始胰岛素治疗。出现酮症酸中毒的患者应入院治疗。糖尿病酮症酸中毒应根据相关机构指南进行管理，包括静脉注射胰岛素、校正液体流失和密切监测血清钾、每小时葡萄糖和阴离子间隙。不需要高剂量 CS [IV, E]。

免疫相关肝毒性

图4 肝毒性的管理

推荐要点

建议在每个 ICI 治疗周期前评估血清转氨酶、碱性磷酸酶（ALP）和胆红素 [IV，A]。

对于 1 级免疫相关肝损伤，建议每1-2 周监测一次肝酶，无需暂停 ICI 治疗 [IV，A]。

对于 2 级免疫相关肝损伤，建议暂时停止 ICI 治疗，每周两次监测转氨酶和胆红素。应考虑使用CS（0.5-1 mg/kg/天）[V, B]。

对于3 级或4 级免疫相关肝损伤患者，应考虑住院治疗并开始使用CS（1-2 mg/kg/天）。如果在 2-3 天内对 CS 无应答，应考虑替代免疫抑制疗法，例如 MMF（1000 mg，每天两次）、托珠单抗（8 mg/kg）、他克莫司、硫唑嘌呤、环孢素或抗胸腺细胞球蛋白 [IV，B]。

免疫相关胆管炎

推荐要点

免疫相关胆管炎患者应接受熊去氧胆酸和醋酸泼尼松/布地奈德治疗[V，B]。

免疫相关胰腺毒性

推荐要点

建议通过鉴别诊断排除免疫相关胰腺毒性，包括胰腺转移和其他原因引起的胰腺损伤（例如酒精、高甘油三酯血症、胆结石或胆结石、ICI之外的药物）。鉴别诊断应基于病史、生化分析和影像学检查（超声检查、CT扫描、MRI，若需要，可进行内窥镜检查和活检）[V，A]。

免疫相关胃肠道毒性

推荐要点

对于接受 ICI 治疗的患者出现1 级以上腹泻时，应进行柔性乙状结肠镜检查或结肠镜检查和活检 [IV，A]。

由于敏感性不足，不推荐使用 CT 扫描来诊断免疫相关小肠结肠炎 [IV，E]。

1级腹泻或结肠炎应低纤维饮食，并使用盐酸洛哌丁胺治疗；ICI 治疗可在密切医疗监测下继续进行[V, A]。

2级结肠炎应使用口服 CS 治疗，对无应答者应使用vedolizumab或英夫利西单抗[V，A]。

3-4级结肠炎应住院治疗，静脉注射CS [IV，A]。英夫利西单抗是急性、重度结肠炎无反应者的可选药物 [IV，A]。

vedolizumab也是一种选择方案，但与轻微延迟反应相关[IV，B]。应根据个人情况，并在多学科团队基础上讨论是否恢复既往发生过消化道irAE患者的ICI治疗[IV，A]。

图5 免疫相关腹泻和小肠结肠炎的管理

免疫相关肺毒性

图6 免疫相关肺炎的管理

推荐要点

呼吸困难应进行全面的临床检查，包括排除感染性肺炎、肿瘤进展、肺栓塞、心脏事件（包括心力衰竭、心肌炎、急性心肌梗死和心律失常）和胸膜癌病或胸腔积液[IV，A]。

在开始ICI之前，应与专家讨论既往有间质性肺病（ILD）病例的方案[IV，A]。

如果怀疑免疫相关ILD，应考虑进行高分辨率胸部增强CT以排除其他病因。如果CT扫描为阴性，应考虑进行肺功能检查以确定潜在的功能缺陷[IV，A]。

如果有临床指征，应考虑进行支气管肺泡灌洗以排除感染或肿瘤浸润，并进行痰、血和尿培养检查感染[IV，A]。

对于2级免疫相关肺炎，在症状完全消退后可考虑重新使用 ICI 治疗（密切监测情况下，根据个体情况）[V，B]。

对于2级免疫相关ILD，应考虑使用醋酸泼尼松龙（1 mg/kg/天）（或等效药物）。对于3级及以上免疫相关ILD，应考虑甲泼尼龙琥珀酸钠（1-2 mg/kg/天，IV）或等效剂量。应在症状改善至<1级时开始CS的逐渐减量，2级时剂量减少可持续超过4-6周，≥3级时剂量减少可超过≥6-8周[V，A]。

如果在使用 CS 后 72 小时内症状没有改善，应安排专家会诊或转诊，并升级治疗。其他选择包括托珠单抗（8 mg/kg，一剂，如果需要，每2周一次），英夫利西单抗（5 mg/kg，一剂，如果需要，每 2 周一次）和IVIG（2 g/kg，超过 2-5 天）。其他选择包括MMF（1 g，每天两次）或环磷酰胺[V，A]。

免疫相关风湿毒性

图 7 免疫相关风湿毒性的管理

推荐要点

如果对可接受剂量CSs反应不足以及需要保留 CSs 方案的情况下，应考虑在开始CSs之前尽早转诊至风湿病专家（2级及以上症状）[V，B]。

怀疑免疫相关关节炎或风湿性多肌痛（PMR）的初步评估应包括关节计数、（任意时间）滑液分析、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白 (CRP)、类风湿因子（FR）、环瓜氨酸肽（CCP）、抗核抗体（ANA）（用于炎症性关节炎）、受损关节的X射线和超声（US）检查 [IV，A]。

肌痛或 PMR患者必须评估肌酸激酶（CK）水平以排除肌炎。如果升高，应考虑监测肌炎相关自身抗体、MRI和肌电图（EMG）±活检 [IV，A]。

明确诊断后，应对关节痛和肌痛进行对症治疗（镇痛剂 ± 非甾体抗炎药[NSAIDs]）[IV，B]。

对于轻度关节炎或单关节炎或少关节炎患者，应考虑使用 NSAIDs 和/或关节内使用CS [IV，B]。

发生2 级及以上免疫相关炎症性关节炎和PMR时，应开始使用醋酸泼尼松（10-20 mg/日），并在改善后逐渐减量。若没有改善，可考虑更高剂量（0.5 mg/kg），以及csDMARDs（甲氨蝶呤、硫酸羟氯喹或柳氮磺吡啶）或 bDMARDs（IL-6R单抗[首选]、TNF-α 抑制剂）用于严重或有持续症状患者。应根据个体情况评估 ICI 治疗的持续性 [IV，A]。

发生2级免疫相关肌炎时，考虑开始醋酸泼尼松（0.5-1 mg/kg）治疗。在出现危及生命表征时，应考虑大剂量 CS、IVIG 和/或血浆置换/选择性血浆分离疗法，并停止ICI治疗[IV，A]。

对于有症状患者的治疗，硝酸毛果芸香碱和硫酸羟氯喹可用于任何级别免疫相关干燥综合征，在检测特定自身抗体之后，在可能的情况下，应进行小唾液腺活检。仅在出现腺外表现或3级及以上症状时才建议使用全身性CS [IV，B]。

免疫相关神经毒性

图8 免疫相关神经肌肉毒性的管理

推荐要点

对于有轻度（或更严重）症状格林巴利综合征（GBS）、脑白质病、重症肌无力（MG）、肌病和周围神经病变，应考虑转诊神经科医生。评估类型和间隔或频率因症状等级而异 [IV, B]。

出现任何神经系统症状患者应转诊至神经科医师，并应保持ICI治疗直至确认症状等级[IV，B]。

对于1级症状，可继续 ICI治疗并监测恶化情况 [IV，B]。

对于2级症状，应中断ICI治疗并开始口服或静脉注射(methyl)prednisolone[IV，B]。

对于3级或4级症状，除了使用 CS 或将CS替换为IVIG（或在 GBS、脑白质病、MG或免疫相关肌病的情况下进行血浆置换或选择性血浆分离疗法）之外，需要更加强化的免疫调节治疗 [V，B]。

免疫相关心血管毒性

图9 免疫相关心肌炎的管理

推荐要点

疑似免疫相关心肌炎应给予2级或3级护理，并需心电图监测和配备复苏设施 [V，A]。

应排除肌钙蛋白升高的其他原因，包括急性冠状动脉综合征（ACS）（心血管危险因素或确诊冠状动脉疾病的患者）[V，A]。

在大多数情况下，如果确认免疫相关心肌炎，应中断 ICI 治疗，应永久停止ICI治疗 [V，A]。

对于疑似免疫相关心肌炎或心包炎患者，推荐使用具有炎症序列（T2STIR、T1、LGE）和心肌肌钙蛋白的诊断性心脏核磁共振（CMR）[IV，A]。

如果68 Ga-DOTATOC PET-CT不可用，在重新开始 ICI前，CMR和肌钙蛋白检查不能确诊的疑似病例中，应考虑进行心内膜心肌活检以确认或排除诊断 [V，A]。静脉注射(methyl)prednisone开始剂量为每日500-1000 mg，持续 3 天，后续应再监测确诊的免疫相关心肌炎患者[V，A]。

如果肌钙蛋白在静脉注射(methyl)prednisone 3 天后降至峰值水平的 <50%或正常水平，并且患者病情稳定（无心力衰竭、无室性心律失常、无完全性心脏传导阻滞），则转换为口服醋酸泼尼松1 mg/kg/天（最高 80 mg/天），建议每周减少 10 mg，同时监测肌钙蛋白以保持心血管稳定[V，A]。

心力衰竭或心源性休克应根据欧洲心脏病学会心衰指南进行治疗[III，A]。

对于轻度、无临床并发症的免疫相关心肌炎患者，重新开始 ICI 治疗之前，建议进行MDT讨论 [V，A]。

推荐使用口服醋酸泼尼松和秋水仙碱（500 μg，每天两次）治疗单纯性免疫相关心包炎 [IV，A]。

推荐使用静脉注射(methyl)prednisone（500-1000 mg）和秋水仙碱（500 μg，每天两次）治疗免疫相关心包炎合并中度或大量心包积液，并暂时中断ICI治疗。大量心包积液伴或不伴填塞需要紧急或急诊经皮心包穿刺术 [V, A]。

免疫相关肾毒性

推荐要点

-在疑似免疫相关肾炎的情况下[V, B]：

应排除肾功能衰竭的其他原因。

根据肾功能不全的严重程度，应中断或永久停止 ICI 治疗。

应停用其他肾毒性药物。

(Methyl)prednisone开始剂量为1 mg/kg，或在 3 期急性肾损伤（AKI）时考虑脉冲（Methyl)prednisone。

应根据具体情况考虑进行肾活检以确诊。

图 10 免疫相关肾毒性的管理

免疫相关眼毒性

推荐要点

对于疑似免疫相关眼毒性患者，建议立即转诊眼科医生，并参与诊断和治疗 [IV，B]。

免疫相关血液学毒性

推荐要点

怀疑免疫相关血液学毒性时，建议血液科医生及早介入，并停止ICI 治疗。协助诊断时获取骨髓穿刺和活检的阈值应该较低[IV，B]。

除静脉注射(methyl)prednisolone（1 mg/kg）外，血制品和生长因子治疗应作为一线治疗 [V，B]。

IL-6R单抗可用于免疫相关噬血细胞综合征（IR-HLH）。

经血液科医生同意，艾曲波帕或其他口服促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）可考虑用于 IVIG和CS难治性免疫相关血小板减少症 [V, B]。

参考文献：

Haanen J, Obeid M, Spain L, Carbonnel F, Wang Y, Robert C, Lyon AR, Wick W, Kostine M, Peters S, Jordan K, Larkin J, on behalf of the ESMO Guidelines Committee, Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and followup† , Annals of Oncology （2022）, doi:https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.10.001.