原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，以无明确诱因的孤立性外周血血小板计数减少为主要特点¹。抗血小板自身抗体的产生是ITP病理机制中的关键事件²。近年出现的新型抗体清除疗法FcRn拮抗剂已在多个抗体介导的自身免疫病中展开了临床探索，其中包括ITP。

在第64届美国血液学学会（ASH）年会上，全球首个获批的FcRn拮抗剂Efgartigimod以口头报告的形式公布了其治疗ITP的全球III期ADVANCE研究的阳性结果。值此之际，医脉通对ITP发病机制、Efgartigimod 作用机制，以及ADVANCE研究的亮点进行了整理，以飨读者。

杨仁池教授点评

抗血小板自身抗体（IgG为主）介导的血小板破坏过多是原发ITP的重要发病机制。新型FcRn拮抗剂Efgartigimod与FcRn结合后阻断IgG再循环，加速IgG抗体清除，理论上而言可以治疗ITP。此次ASH公布的国际多中心III期临床研究也证明了这一点，Efgartigimod用于ITP患者可快速提升血小板，减少出血事件，提升生活质量。相信Efgartigimod的获批上市将为ITP患者提供新的治疗选择。

杨仁池教授

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）血栓与止血诊疗中心主任、主任医师、博士生导师

亚太血友病协会指导委员会成员

中国医药教育协会止血与血栓分会副主任委员

中国研究型医院学会血栓与止血专业委员会常委

中国医院协会罕见病专业委员会常委

中国研究型医院学会罕见病分会常务理事

中华医学会血液学分会委员

国家血友病病例信息管理中心负责人

中国罕见病联盟血友病学组主任委员

中国罕见血液病工作组组长、中国血友病协作组组长

Haemophilia中文版主编

《血栓与止血学》杂志主编

了若指掌，洞悉ITP致病机制，指引治疗新方向

ITP全球发病率为2-4例/100,000人-年，多发于20～30岁年轻患者（女性发病率略高），更多见于大于60岁老年患者（性别分布相等）。在整体ITP成人患者中，70%患者为慢性ITP¹。尽管仅5%ITP患者表现为严重出血，但约15%患者在诊断后5年内发生导致住院的出血事件。除了出血问题，ITP患者常报告疲乏和健康相关生活质量受损。此外，ITP患者发生静脉血栓栓塞的风险是一般人群的2倍²。因此，亟需起效快、兼具疗效和安全性的药物改善ITP患者症状，为其带来长期缓解，减少出血风险并提高其生活质量。

ITP发病机制十分复杂，涉及免疫应答的各个环节，B细胞通过产生抗血小板自身抗体参与ITP发病机制，抗血小板自身抗体多以IgG为主。IgG类抗血小板抗体大多数靶向血小板和巨核细胞上表达的表面糖蛋白（GP），通过多重机制介导血小板生成减少和破坏增加：

· IgG自身抗体在脾脏中与巨噬细胞Fc受体结合，导致对血小板的吞噬破坏，诱导血小板凋亡、补体依赖性裂解或血小板去唾液酸化，介导Fc非依赖性肝脏清除（图1A、B）^3,4。

· IgG自身抗体能够抑制巨核细胞增殖和分化，导致血小板生成减少（图1 C）。

· 一些抗GP抗体也干扰血小板功能，抑制血小板聚集，从而抑制血凝块形成（图1 D）³。有针对性的阻断IgG自身抗体所在致病通路中的环节，或可作为潜在的治疗靶点，从而降低IgG自身抗体带来的致病性危害。

图1. IgG自身抗体是原发性ITP病理生理学的关键物质

靶向出击，Efgartigimod创新机制焕新生，II期研究疗效初显

FcRn是调节IgG水平的主要因子，通过介导IgG再循环，延长IgG半衰期，维持其血浆浓度³。

新型FcRn拮抗剂Efgartigimod是人IgG1衍生的Fc片段，是FcRn的天然配体，通过ABDEGTM工程技术改造增加了对FcRn的亲和力，同时保留了其特征性的pH依赖性结合。Efgartigimod 与 FcRn 的结合能力优于天然IgG，其与FcRn结合后，通过阻断IgG再循环，加速IgG抗体清除，以达到治疗ITP的作用（图2B）³。

图2. FcRn是IgG循环的核心调节因子

Efgartigimod在ITP中的II期临床研究纳入38例难治性原发性ITP成人患者，按1：1：1随机分配至每周4次静脉滴注安慰剂（N=12）、Efgartigimod 5mg/kg（N=13）或10mg/kg（N=13）。研究显示，使用Efgartigimod安全性良好，且患者总IgG水平快速降低，与基线相比平均降低高达63.7％；并伴随血小板计数的升高和出血事件的减少⁵。

图3. Efgartigimod与安慰剂对IgG和血小板水平及出血的影响

卓有成效， ADVANCE研究彰显Efgartigimod治疗ITP的疗效和安全性

今年ASH年会公布了ADVANCE研究⁶的结果，ADVANCE研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，纳入131例原发ITP成人患者，旨在评估Efgartigimod IV剂型在慢性或持续性ITP成人患者中的疗效和安全性。患者纳入标准及研究设计如下图所示（图4）。主要终点为实现持续血小板计数应答的患者比例。其中持续血小板计数应答被定义为：在第19-24周的6次随访（第20-25次随访）中至少有4次血小板计数达到≥50×10⁹/L。次要终点包括总体血小板计数应答、安全性和耐受性、出血严重程度、挽救治疗应用情况、生活质量和患者报告的结局指标以及 Efgartigimod 的免疫原性和药代动力学/药效学。

图4. ADVANCE IV研究设计

基线情况在组间匹配，患者病史均超过10年，两组均有37%左右患者既往行脾切除手术；68.6%EFG组患者既往接受过≥3种ITP治疗，包括皮质类固醇、口服TPO-RA或其他免疫抑制剂（表1）。

表1. 患者基线情况

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研究结果介绍如下：

ADVANCE研究达到主要终点：

与安慰剂组患者相比，EFG组慢性lTP患者达到血小板应答的比例更高，分别为5% vs 21.8%（P=0.031）。EFG组亦达到了所有血小板相关次要终点（表2）。

表2：ADVANCE研究主要和关键次要终点概述

基于模型的血小板水平随时间较基线的平均变化显示，截至第1周，与PBO 组相比，EFG组血小板水平变化有显著差异，血小板计数达到30×10⁹/L的患者比例分别为38.4% vs 11.1%，提示EFG组血小板应答时间较早。达到并维持2周给药一次标准的患者中90%（9/10）实现持续血小板应答（图5）。

图5. 血小板水平随时间较基线的平均变化

EFG组在国际工作组（IWG）应答（连续随访间隔≥7天，在无出血事件发生的情况下，血小板为30×10⁹/L且较基线增加2倍）标准分析中的应答率高于PBO组，与既往血小板应答结果一致。27.9%EFG组患者和4.4%PBO组患者达到IWG完全应答；51.2%EFG组患者和20.0%PBO组患者达到IWG应答；31.4%EFG组患者和6.7%PBO组患者达到IWG初始应答（图6）。

图6. EFG组和PBO组在国际工作组（IWG）应答标准分析中的应答情况

Efgartigimod组维持疾病控制（血小板计数≥50×10⁹/L）的持续时间优于安慰剂组（图7）。

图7. EFG组和PBO组维持疾病控制的持续时间

EFG组治疗ITP患者应答更佳：

无论年龄、性别、疾病严重程度、病程长短、既往ITP治疗或背景药物情况如何，EFG组患者的应答情况均优于PBO组（图8）。

图8. ITP患者的应答情况

EFG组患者平均lgG水平在治疗前4周内稳定下降，之后在整个试验期间较基线的平均最大降幅保持在60%以上（图9）。

图9. EFG组和PBO组患者平均lgG水平变化

EFG组治疗ITP患者耐受性良好：

93.0%EFG组患者和95.6%PBO组患者报告了不良事件（AE）。最常见AE包括瘀伤、头痛、血尿和瘀点。8.1%EFG组患者和15.6%PBO组患者报告了严重AE，均与治疗无关。未观察到死亡或感染风险增加（表3）。

表3. EFG组和PBO组患者不良事件发生情况

由此可见，与PBO组相比，EFG组血小板升高更早，血小板应答更持久，EFG组达到血小板计数≥50×10⁹/L 的周数更多，且达到了主要和所有血小板相关的次要终点。此外，EFG组患者耐受良好，未出现新的安全性信号。

综上所述，基于FcRn拮抗剂Efgartigimod独特的作用机制，以及其在II期和III研究中展现出令人鼓舞的临床疗效，Efgartigimod用于ITP患者可快速升高血小板，改善疾病相关症状，提升生活质量，为ITP患者提供了新的治疗选择。相信随着研究的不断深入，Efgartigimod能够为更多ITP患者带来更多更好的临床获益。

ZMCNNP20221215010 Expire Date 2023/12/15

参考文献：

1. 中华医学会血液学分会血栓与止血学组. 成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南(2020年版). 中华血液学杂志,2020,41(08): 617-623.

2. Cooper N, et al. Immune Thrombocytopenia. N Engl J Med. 2019 Sep 5;381(10):945-955.

3. Adrian C. Newland, et al. FcRn antagonists in ITP. Ann Blood 2021;6:6.

4. Grewal PK. The Ashwell-Morell receptor. Methods Enzymol, 2010;479: 223-241.

5. Newland AC, et al. Am J Hematol. 2020 Feb;95(2):178-187.

6. Catherine M. Broome, et al. 2022 ASH Result Type: Paper；Number: 3.