脂质是动脉粥样硬化性血管病（ASVD）的主要可改变危险因素，含载脂蛋白B（ApoB）的脂蛋白，主要是低密度脂蛋白（LDL），在动脉粥样硬化的形成中起关键作用，成为心血管疾病的重要病因。

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是ASCD防治的主要靶点之一，他汀类药物是降LDL-C治疗的基石。除了他汀类药物，临床中降低LDL-C往往需要其他药物。近期的研究发现了一些降脂治疗的新靶点，包括载脂蛋白C-III、血管生成素样蛋白（ANGPTL）3和4、载脂蛋白V和ATP柠檬酸裂解酶等。

新的发现加上生物技术的发展进步，为血脂管理提供了新的途径。除了LDL-C，针对富含甘油三酯的脂蛋白和脂蛋白(a)[Lp(a)]的新疗法已经成为可能，并已进入临床开发阶段。创新的靶向治疗药物在疗效和耐受性方面的表现令人满意，血脂管理新时代即将来临。

靶向LDL-C的新药物

LDL暴露的程度和持续时间决定了动脉粥样硬化性血管疾病及其并发症的风险。因此，更大幅度、更早地降低LDL-C可以更好地预防心血管疾病。非他汀类降脂药物降低心血管事件的试验取得成功，表明通过多种机制降低LDL-C，包括增加LDL受体表达或减少胆固醇吸附，可产生心血管获益。对于LDL-C的管理重点已从“高强度他汀类药物治疗”扩大到“高强度降脂治疗”。

1. Inclisiran

Inclisiran通过N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）优先靶向递送到肝细胞，抑制PCSK9蛋白在肝脏的合成，促进肝细胞表面LDL-C的再循环和表达，从而加速LDL-C的摄取并降低血液中的LDL-C水平。

Inclisiran是一种化学合成的双链siRNA，一个分支可以连续诱导多个mRNA拷贝降解，皮下注射时可产生3-6个月的持久效果，每年仅需注射2次甚至1次。

在ORION-1试验中，正在服用最大耐受剂量他汀的患者接受Inclisiran治疗，6个月时LDL-C水平降低了53%，并且安全性和耐受性良好。这些发现得到了两项3期试验的支持，并且除了LDL-C之外，非HDL-C、载脂蛋白B、甘油三酯和Lp(a)水平也显著降低。

目前Inclisiran研究涵盖的疾病包括纯合子型家族性高胆固醇血症和动脉粥样硬化性心血管疾病。欧洲和美国的监管机构已批准Inclisiran用于成人高胆固醇血症或混合型血脂异常的治疗。

2. Bempedoic Acid

Bempedoic Acid是一种小分子药物，能够阻断胆固醇合成途径中HMG-CoA上游的ATP柠檬酸裂解酶（ACL），还可以激活腺苷一磷酸活化蛋白激酶（AMPK），调节影响炎症信号和脂质代谢的底物磷酸化。

Bempedoic Acid单药或联合其他降脂药物均可显著降低LDL-C、非HDL-C、apoB和hsCRP水平。对3623例高胆固醇血症患者进行的汇总分析表明，与安慰剂相比，Bempedoic Acid可使LDL-C水平降低17%-25%。CLEAR Harmony试验中，与安慰剂相比，Bempedoic Acid治疗患者的非HDL-C降低13.3%，apoB降低11.9%，hsCRP降低21.5%。一项纳入11项RCT的荟萃分析显示，Bempedoic Acid治疗患者的复合心血管终点、新发糖尿病或糖尿病加重风险降低。

目前Bempedoic Acid研究涵盖的疾病包括杂合子型家族性高胆固醇血症和动脉粥样硬化性心血管疾病。

美国食品和药物管理局（FDA）已批准Bempedoic Acid和Bempedoic Acid/ezetimibe固定剂量组合，用于成人已确诊心血管疾病或家族性高胆固醇血症患者的高胆固醇血症治疗。欧洲药品管理局（EMA）已授权Bempedoic Acid用于治疗高胆固醇血症和混合型血脂异常。

靶向富含甘油三酯的脂蛋白的新药物

对富含甘油三酯的脂蛋白在动脉粥样硬化血栓形成中的因果作用的重新评估促进了降低其浓度的干预措施的发展。降低载脂蛋白C-III并抑制血管紧张素转换酶（ANGPTL）3和4的药物目前正在进行终点获益评估，包括Vupanorsen。

Vupanorsen是一种抑制ANGPTL3生成的反义寡核苷酸（靶向载脂蛋白C-III，GalNAc部分靶向肝细胞），抑制脂蛋白脂酶（LPL），升高富含甘油三酯的脂蛋白，也可能发挥独立的促炎症作用。在高乳糜微球血症患者中，Vupanorsen降低了70%以上的甘油三酯。

Evinacumab是一种单克隆抗体，可中和ANGPTL3。ANGPTl3降低LDL的作用不依赖于LDL受体，而是依赖于VLDL/残余受体。3期试验结果显示，在缺乏功能性LDL受体的纯合子型家族性高胆固醇血症患者中，Evinacumab降低了LDL-C达49%。FDA已批准Evinacumab用于12岁以上儿童和成人纯合子型家族性高胆固醇血症患者的辅助治疗。

纤维酸衍生物通过刺激过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPAR-α）发挥作用。Pemafibrate是一种新型选择性PPAR-α调节剂，可降低甘油三酯、载脂蛋白C-III水平，目前大型PROMINENT临床试验正在进行中，该研究纳入甘油三酯水平升高（>200 mg/dL）的患者，包括糖尿病患者。

靶向Lp(a)的新药物

脂蛋白(a) [Lp(a)] 是一种特殊形式的LDL，Lp(a)升高是动脉粥样硬化事件和主动脉瓣疾病的致病危险因素。Lp(a)水平受遗传因素影响，人群中呈偏态分布。抗PCSK9抗体能够适度降低Lp(a)水平，但其他常用的降脂药物对Lp(a)水平几乎没有影响或影响很小。

以肝细胞为靶点的反义寡核苷酸或siRNA药物能够显著降低Lp(a)，例如反义寡核苷酸Pelacarsen和siRNA药物Olpasiran。目前这些新型治疗药物的临床试验令人乐观，我们将有针对Lp(a)这一心血管危险因素的有效治疗方法。

考虑到人口老龄化和伴随钙化主动脉瓣疾病的增加，探索Lp(a)降低对Lp(a)升高患者主动脉硬化/狭窄的预防或减缓进展的能力同样值得进行评估。

文献索引：Lale Tokgözoğlu, Peter Libby. The Dawn of a New Era of Targeted Lipid-Lowering Therapies. Eur Heart J. 2022; 43(34): 3198-3208.