编辑：游士

医脉通编辑整理，未经授权请勿转载。

临床试验是评估一个治疗方案是否有效的重要依据，也是一个治疗策略得到临床广泛认可的必经之路。在临床试验的设计中，尽管OS通常被认为是最具临床意义的研究终点，但由于随访时间和成本考虑等客观限制，研究者通常会用替代终点进行治疗疗效和安全性的评估。

在结直肠癌中，无复发生存期（RFS）已被广泛用作临床试验中总生存期（OS）的替代终点，但患者RFS与OS之间是否存在相关性以及具体的相关程度依然为临床所关注。近日，纪念斯隆-凯特琳癌症中心发起了一项meta分析，对接受肝转移灶根治性切除术后的结直肠癌患者进行了RFS和OS之间的相关性分析，研究结果发表于Lancet Oncology（IF：54.433），医脉通将研究详情整理如下。

研究背景

在结直肠癌相关的临床研究中，将RFS等指标作为替代终点缩短了随访时间，加快了试验进程，因此这一策略正得到越来越广泛的应用。对于非转移性结直肠癌患者，RFS已被证实和OS高度相关。然而对于结直肠癌肝转移患者，复发后的局部治疗和全身化疗可有效延长患者OS，因此这一相关性是否仍然存在尚属未知。基于此，研究人员进行了这项分析，旨在探索结直肠癌肝转移患者接受根治性切除术后RFS和OS之间的相关性，以评估该替代终点的充分性。

研究方法

这是一项回顾性研究和meta分析，研究者从纪念斯隆-凯特琳癌症中心的前瞻性数据库中，回顾性收集了于1991年1月1日至2019年4月30日期间接受结直肠癌肝转移根治性切除术的成年患者数据。研究者通过Kaplan-Meier法评估了患者于不同时间点的OS率和PFS率，并使用Spearman等级相关分析评估了这些数据之间的成对相关性。

此外，研究者还对结肠直肠癌肝转移患者的辅助治疗III期临床试验进行了meta分析，以评估患者RFS和OS危险比之间的相关性。研究者在MEDLINE上搜索了从数据库创建至2022年1月1日，且以结直肠癌肝转移切除术后的辅助治疗策略为分析对象的III期随机对照研究，最终共纳入6项研究，如表1所示。

表1 meta分析纳入研究概览

研究结果

在回顾性分析中，数据库中共有3299例患者的数据，其中2983例符合研究的纳入标准。患者的中位年龄为60岁，经中位8.4年的随访后，1995例患者（67%）疾病复发，1684例患者（56%）死亡。患者的中位RFS为1.3年（95%CI，1.3-1.4），中位OS为5.2年（95%CI，5.0-5.5）。在1684例死亡患者中，1428例（85%）曾发生疾病复发，从复发至死亡的中位时间为2.0年（范围：0.0-23.4）。针对1995例复发患者RFS和OS之间的相关性分析如图1所示。

图1 数据截止时存活（左）和死亡（右）的复发患者RFS和OS的相关性分析

患者RFS率和OS率之间的Spearman等级相关系数如表2所示，各时间点的平均Spearman等级相关系数范围为0.30（标准差为0.17）至0.56（标准差为0.13），提示RFS和OS之间的成对相关性为低至中等。

表2 患者RFS和OS之间的Spearman等级相关系数表

2.1.png

此外，为了消除不同时期治疗方案的潜在影响，研究者对患者队列进行了分层，分别为早期队列（1991-2000年）和当代队列（2001-2019年）。针对两个队列的分析显示（图2），当代队列患者的RFS与早期队列相似，但OS较早期队列有所改善。

图2 早期患者与当代患者的RFS（左）和OS（右）表现

针对不同队列患者RFS率和OS率之间的Spearman等级相关系数分析如表3所示，早期队列各时间点的平均Spearman等级相关系数范围为0.29（标准差为0.35）至0.66（标准差为0.24），当代队列的相关系数范围为0.31（标准差为0.21）至0.49（标准差为0.19），成对相关性依然为低至中等。

表3 早期和当代患者RFS和OS之间的Spearman等级相关系数表

在针对6项III期临床试验进行的meta分析中，共计1185例患者被纳入分析，患者RFS和OS危险比之间的Spearman等级相关系数r=0.20（p=0.71），两者之间不存在显著相关性（图3）。

图3 meta分析中患者RFS和OS危险比之间的相关性分析

研究结论

对于接受结直肠癌肝转移根治性切除术的患者，本研究是评估RFS和OS之间相关性的最大回顾性分析。研究提示，此类患者从复发至死亡的时间间隔较长（0.0-23.4年），RFS和OS之间的相关性仅为低至中等。而meta分析也发现，RFS和OS之间的相关性较低。因此，研究者指出，对于接受肝转移灶根治性切除术后的结直肠癌患者，本研究的数据不支持RFS作为OS的替代终点，若试验设计时将OS作为主要终点不可行，则应考虑其他研究终点。

参考文献

Ecker BL, Lee J, Saadat LV, et al. Recurrence-free survival versus overall survival as a primary endpoint for studies of resected colorectal liver metastasis: a retrospective study and meta-analysis. Lancet Oncol. 2022;S1470-2045(22)00506-X.