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不良核型急性髓系白血病（AML）患者的治疗效果较差，部分患者治疗缓解率较低，发生难治性疾病的风险高，并且治疗缓解后缓解持续时间较短。近几十年来，不良核型AML患者的诱导治疗策略一直为标准7+3化疗方案，即柔红霉素联合阿糖胞苷。一项随机II期临床研究结果表明，与7+3化疗方案相比，脂质体柔红霉素和阿糖胞苷（CPX-351）方案在既往患有骨髓增生异常综合征（MDS）或慢性粒单核细胞白血病（CMML）、治疗相关AML或MDS相关核型的60-75岁患者中的缓解率更高、总生存期（OS）更长（中位OS，9.56个月 vs 5.95个月；P=0.003）。基于此，CPX-351已被批准用于治疗新诊断年轻和老年继发性AML患者，但是目前没有随机研究结果表明CPX-351对<60岁的患者有益。

英国国家肿瘤研究所（NCRI）AML 17研究表明，与柔红霉素联合氯法拉滨方案相比，高危AML的年轻患者接受诱导治疗后使用FLAG-Ida方案治疗的OS更长。医学研究委员会（MRC）AML 15试验纳入符合CPX-351主要试验纳入标准的115例继发性AML患者，研究发现与柔红霉素联合阿糖胞苷+/−依托泊苷方案相比，使用FLAG-Ida方案治疗的患者生存期得到明显改善。

因此，英国研究者进行了NCRI AML19试验，将FLAG-Ida方案作为年轻高危AML和MDS患者的标准治疗方案，该研究旨在评估高危AML和MDS患者接受FLAG-Ida与CPX-351的疗效差异。

研究方法

纳入标准：（1）新诊断AML或MDS；（2）原始细胞比例＞10%；（3）＜60岁或主治医生认为合适入组的＞60岁患者。FLAG-Ida方案：第2-6天，氟达拉滨30mg/m²，静脉注射（IV）；第2-6天，从氟达拉滨治疗后4小时开始给药阿糖胞苷，2g/m²持续4小时（>60岁患者降至1 g/m²）；第1-7天，粒细胞集落刺激因子（GCS）263μg，皮下注射；第4-6天，伊达比星8 mg/m²，IV。CPX-351诱导方案：第1个周期包括第1、3和5天，进行90分钟100单位/m²的输注(阿糖胞苷：100 mg/m²和柔红霉素：44 mg/m²)。对于第2个周期达完全缓解(CR)或CR伴血液学不完全恢复(CRi)的患者，缓解后治疗在第1天和第3天输注65单位/m² CPX-351(65 mg/m²阿糖胞苷和29 mg/m²柔红霉素)，最多2个周期。诱导后，如果有合适匹配的供者，建议所有患者接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。符合条件者被随机分入CPX-351组和FLAG-Ida组。

研究结果

01

患者临床特征

2016年11月至2020年11月，该研究共纳入189例AML或高危MDS患者，其中有2例患者退出研究。患者中位年龄为56岁（范围，18-70岁）（表1）。根据患者临床特征，整个队列中有49%患者为新诊断AML，20%为继发性AML，30%为高危MDS。73%的患者存在MDS相关细胞遗传学异常，其中49%的患者伴复杂核型（表1）。

表1

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02

诱导治疗缓解情况

第1周期的治疗后，CPX-351组和FLAG-Ida组患者的总体缓解率（ORR：CR+CRi）分别为51%和65%（P=0.15）（表2）。第2周期治疗后，两组ORR分别为64%和76%（OR[比值比]，0.54；95% CI，0.28-1.04；P=0.06）。两组患者间第30天和第60天的死亡率没有差异（CPX-351组和FLAG-Ida组分别为：第30天，5% vs 7%；P=0.46；第60天，12% vs 11%；P=0.77）。

表2

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03

安全性分析

在第1个周期中，CPX-351组患者血小板（PLT）恢复至>100×109/L所需时间更长，CPX-351组患者PLT恢复的中位时间为34天，FLAG-Ida组患者PLT恢复的中位时间为29天（P<0.001），两组患者中性粒细胞恢复至>1.0×109/L所需时间无差异（CPX-351组和FLAG-Ida组分别为：32天 vs 30天；P=0.11）（表2）。

04

生存分析

CPX-351组和FLAG-Ida组患者的3年OS率分别为32%和25%，中位OS为13.3个月及11.4个月。两组的无事件生存期（EFS）无显著差异（P=0.86）。达到CR的患者中，CPX-351组和FLAG-Ida组患者的3年无复发生存（RFS）率分别为39%和29%，中位RFS分别为22.1个月和8.35个月（P=0.08）。多因素Cox回归分析结果显示，两组患者间OS（P=0.17）和EFS（P=0.55）无差异，CPX-351组患者的RFS较长（P=0.03）。RFS获益主要原因为CPX-351组患者缓解期的累积死亡率较低，而两组患者的复发率相似（图1，表2）。

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图1

05

基于基因组的探索性亚组分析

在临床上定义为继发性AML的患者和伴有细胞遗传学异常MDS的患者中，两组之间无差异。而在MDS相关基因突变的探索性亚组中，CPX-351组患者的中位OS为38.4个月，FLAG-Ida组患者的中位OS为16.3个月（P=0.05）。

研究结论

研究结果显示，临床诊断为新发AML的患者中，有相当一部分患者存在MDS相关基因突变，这部分患者可从CPX-351治疗中获益。相反，许多临床诊断为继发性AML的患者并不能从CPX-351治疗中获益，为改善该组患者的生存期，需要在治疗开始前快速获得NGS结果。