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继发性中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL）具有侵袭性，治疗选择很少。中枢神经系统淋巴瘤通常具有潜在的慢性活化的B细胞受体信号，其可对BTK抑制剂产生反应，但反应持续时间较短。既往研究表明，TEDDI-R方案（伊布替尼+替莫唑胺+依托泊苷+脂质体多柔比星+地塞米松+利妥昔单抗）在原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）中实现了持久缓解。但目前对BTK抑制剂有反应的SCNSL的分子学特征尚不清楚。在2023年ASH大会上，有研究者汇报了一项正在进行的TEDDI-R方案在SCNSL中的疗效及安全性结果。

研究方法

该临床试验（NCT03964090）为II期临床研究，纳入标准包括中枢神经系统+/-全身受累的侵袭性B细胞淋巴瘤，年龄≥18岁，体能状态评分<3，器官功能良好。患者先前可接受过BTK抑制剂。HIV感染患者被排除在外。在治疗窗口期，患者先接受伊布替尼560mg，共14天，以确定患者对其的反应性。伊布替尼治疗后病变减少≥20%的患者接受TEDDI-R方案，如果减少<20%则接受TEDD-R（无伊布替尼）方案。门诊化疗为4个周期，每个周期21天，包括鞘内化疗。没有维持治疗和巩固治疗的试验计划，第2和第4治疗周期后评估疗效。主要研究终点为无进展生存期（PFS）。

研究结果

2019年6月-2023年3月，该试验纳入了50例患者，中位年龄63（26-89）岁，15例（30%）年龄≥70岁。17例（34%）为女性。28例（56%）为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），其中21例（42%）为非生发中心型（non-GCB）、5例（10%）为GCB型、1例（2%）为原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBL）、1例（2%）未知。16例（32%）为高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）：10例（20%）为MYC/BCL2重排，6例（12%）为MYC/BCL6重排。EB病毒相关淋巴增殖性疾病（EBV-LPD）和套细胞淋巴瘤（MCL）分别有2例（4%）；浆母细胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤各有1例（2%）。在所有患者（n=50）中，5例（10%）未接受治疗，45例（90%）为复发/难治。25例（50%）同时累及周围和中枢神经系统，25例（50%）仅累及中枢神经系统。所有复发/难治性患者均接受过蒽环类药物，其中29例（58%）先前接受过大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX），8例（18%）先前接受过CAR-T治疗。

43例患者完成了伊布替尼窗口治疗期，且疗效可评估；25例（58%）对伊布替尼有反应，18例（42%）耐药，疗效结果见图1。TEDDI-R组（n=28）的总缓解率（ORR）为96%，其中完全缓解（CR）率为71%；TEDD-R组（n=20）的ORR为35%，CR率为25%。3或4级中性粒细胞减少症的发生率分别为43%和31%，发热性中性粒细胞减少症发生率为11%。3或4级血小板减少症发生率分别为31%和12%，3级贫血发生率为37%。3级非血液学不良事件（AE）包括尿路感染（20%）、低钾血症（22%）、败血症（14%）、腹泻（16%）、低血压（12%）、疲劳（10%）、厌食（10%）、肾上腺功能不全（10%）和心房颤动（8%）。几乎没有观察到4级AE，未观察到机会性包括曲霉菌在内的感染事件。14例（28%）患者出现手足综合征。

图1.43例患者接受伊布替尼后的疗效结果

中位随访24个月后，所有患者的1年PFS率和总生存（OS）率分别为37.8%和59.9%。患者死因包括疾病进展（20例，83%）、肺炎（3例，13%）和心脏事件（1例，4%）。伊布替尼治疗有反应的患者与伊布替尼治疗耐药的患者相比，1年PFS率和OS率分别为57.0% vs. 16.7%（p=0.0006）和73.8% vs. 47.9%（p=0.06），具体结果见图2。大部分（86%）对伊布替尼有反应的DLBCL/HGBL患者的CD10表达为阴性。CD10阴性DLBCL/HGBL患者的ORR为77%，CR率为70%。CD10阴性DLBCL/HGBL患者的1年PFS率和OS率分别为50.5%和65.0%。<70岁与≥70岁患者的PFS和OS没有显著差异（p=0.87和p=0.74）。依据基因组测序分型，80%MCD亚型（n=4）、75%BN2亚型（n=3）、50%EZB亚型（n=2）和50%未分类（n=7）患者对伊布替尼有反应。

图2.伊布替尼有反应和耐药患者的PFS结果

研究结论

该研究表明，对伊布替尼有反应的SCNSL患者，在接受TEDDI-R方案后的CR率较高，且缓解持久。值得注意的是，大部分对伊布替尼有反应的患者的CD10表达为阴性，且为MCD和BN2亚型。整体而言，TEDDI-R方案可为所有年龄段SCNSL患者提供门诊治疗选择。