作者：Christoph U Correll, Leslie Citrome

我们已经研究了很多与精神分裂症有关的生物学通路及机制，但目前所有获批上市的抗精神病药均为突触后多巴胺D2受体拮抗剂或部分激动剂。遗憾的是，这些药物仍存在诸多问题，如副作用，针对阴性症状、认知症状、残留阳性症状疗效有限，以及难治性。我们需要新型作用机制的药物，以覆盖现有抗精神病药无法有效改善的症状死角，或增强现有药物的疗效，以提高精神分裂症患者的主观幸福感、生活质量及功能水平。

精神分裂症新药迟迟无法进入临床，原因并非在于缺乏尝试。近年来，新型作用机制抗精神病药的随机安慰剂对照试验数量已超过了那些传统的作用于突触后多巴胺受体的药物。今年发表的一项针对精神分裂症2期/3期试验的系统综述中，作者对一系列不同作用机制的药物进行了总结，这些机制包括大麻素、胆碱、多巴胺、雌激素、γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸、组胺、炎症、免疫、离子通道、褪黑素、肾上腺素、阿片、磷酸二酯酶（PDE）、5-羟色胺、σ受体及痕量胺相关受体（TAAR）系统。176项已完成或正在进行的2期/3期试验中，只有12个分子在42项试验中得到了 “主要转归优于安慰剂 ”的结果。

尽管遭遇了很多失败，但这个领域可能已经抵达转折点。首先，获批用于精神分裂症患者的药物已不再只有多巴胺受体拮抗剂：

▶ 氘丁苯那嗪、缬苯那嗪：作为囊泡单胺转运蛋白2（VMAT-2）抑制剂，可减少背侧纹状体突触前多巴胺的可利用度，用于治疗迟发性运动障碍（TD）；

▶ 奥氮平-萨米多芬合剂：可调节阿片能信号，除有效阻断突触后多巴胺传导、效果与奥氮平单药治疗相似之外，还减少了精神分裂症（及双相障碍）患者中与奥氮平相关的体重增加；

▶ 右美托咪定舌下膜剂：作为突触前α2受体激动剂，可减少去甲肾上腺素自蓝斑的释放，用于治疗精神分裂症（及双相障碍）的激越症状。

新型作用机制药物针对阳性、阴性、认知症状的疗效及安全性证据正在不断出现，这一点非常重要。这些初步证据包括：

▶ 总体症状（基于PANSS总分）：大麻素受体激动剂大麻二酚；D3受体拮抗剂/5-HT1A受体部分激动剂F17464；TAAR-1激动剂乌洛他隆；胆碱M1/M4激动剂xanomeline-trospium；M4胆碱正向变构调节剂（PAM）emraclidine。

▶ 阴性症状：5-HT2A反向激动剂匹莫范色林；5-HT2A/σ-2受体拮抗剂罗鲁哌酮。

▶ 精神分裂症相关认知障碍：甘氨酸转运蛋白1抑制剂iclepertin；d-氨基酸氧化酶（DAAO）抑制剂luvadaxistat。

▶ 残留阳性症状及难治性精神分裂症：联用匹莫范色林、DAAO抑制剂苯甲酸钠、xanomeline-trospium增效治疗。

最具潜力的新型作用机制似乎是胆碱系统调节。三项研究中，xanomeline-trospium合剂在PANSS总分方面与安慰剂成功拉开差距，第5周时改善PANSS总分的效应量为0.60-0.75。针对急性恶化患者的试验中，研究者还观察到了阴性及认知症状方面的额外获益，且这些获益似乎与总体及阳性症状的改善无显著相关性。上述效应量高于近年来获批的抗精神病药，可能与安慰剂效应得到了较好的控制有关，但M1/M4完全激动剂在三项临床试验中的数据的一致性，以及一项M4-PAM早期研究的阳性数据，终究是令人鼓舞的；一个新的抗精神病药类别正在出现。

然而，难题与问题尚存。安慰剂效应仍在影响疗效信号的检测，尤其是临床研发从2期进展至3期时。例如，TAAR-1激动剂乌洛他隆2B期试验获得阳性结果后，两项3期试验结果均为阴性——安慰剂组PANSS总分分别下降了14.3和19.3分，而ulotaront组不过下降了16.4-19.6分。那些因为安慰剂效应过强而研发失败的新型作用机制药物能否重新定位及加以研究？

此外，是否存在某些可识别的、与新型作用机制相关的生物学亚组，对这些药物更有可能产生反应？新药与传统抗精神病药联用时，疗效会不变、下降还是产生协同作用？是否会出现新的低频的长期风险？是否需要新的评定量表，以更好地捕捉新型作用机制药物对精神分裂症多个症状域的影响？将精神分裂症相关认知障碍作为治疗靶点时，如何满足药物监管部门 “联合主要功能终点显著优于安慰剂 ”的要求？是否需要联合社会心理干预，以促进认知能力改善向功能表现提升的转化，此举是否会增加安慰剂效应？相比于临床访谈，采用数字生态瞬时评估作为评估手段是否更有潜力？药物监管部门是否会与时俱进，从基于疾病的分类及警告转向药效动力学及以作用机制为基础的分类法，如基于神经科学的命名法？鉴于美国之外的一些地区开展独立试验监管可能更严，经济刺激也可能更低，北美以外地区的患者是否有机会用上这些新药？

近七十年来，直接调节多巴胺受体始终是精神分裂症治疗的基础，但我们仍亟需新型抗精神病药，以拓展治疗选择及改善转归。要实现这一目标，潜在的挑战包括缺乏可靠控制安慰剂效应的措施，疾病表现及治疗反应异质性高，基于症状的视角与基于功能的视角存在冲突，以及监管及说明书问题。此外，新型作用机制药物缺乏与活性对照相比较及长期随访的数据。针对精神分裂症关键病理生理原因的理解不足，也限制了我们阻断甚至逆转疾病进程的机会。

然而，可有效治疗精神分裂症核心症状的新型作用机制药物已触手可及；调节胆碱能受体的药物有望打头阵，也希望其他作用机制的药物能紧随其后。理想情况下，这些新药不仅可以助力症状的改善，还可以提高很多精神分裂症患者的功能水平，而不会出现干扰临床的副作用。最后，以患者为中心的、分层的或个体化的治疗仍是精神分裂症管理乃至整个精神科的希望，但仍难以实现；新药会是解决方案的一部分，但什么样的患者使用什么样的药物获益最大仍然是个大问题。数字化工具有望提高临床试验中症状评估的生态有效性及精度，尤其是功能评估；也希望它们能帮助我们更好地检出活性药物与安慰剂的差异。如果性价比高且可扩展，这些工具也可服务于基于评估的治疗，搭建研究结果与临床实践的桥梁。

超越多巴胺受体阻断是重要的第一步；随后需要证明的是，这些新药在精神科日常工作中的确能够改善有临床意义的转归。

文献索引：Correll CU, Citrome L. Pharmacologic Treatment of Schizophrenia Beyond Dopamine Receptor Blockade-Has Its Time Come Yet? JAMA Psychiatry. 2023 Dec 13. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2023.4353. Epub ahead of print. PMID: 38091002.