套细胞淋巴瘤（MCL）是一种罕见、侵袭性较强的成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），占所有NHL亚型的＜10%，患者的长期生存一直不理想。MCL以t(11;14) (q13;q32)易位为特点，导致细胞周期蛋白D1过表达。MCL患者的生存率取决于初始预后因素和高危疾病特征，如高套细胞淋巴瘤国际预后指数（MIPI）评分、Ki-67升高、TP53突变、17p缺失、复杂核型和母细胞样/多形性变异。高危MCL患者的生存率低于非高危MCL患者，但MCL患者的整体长期生存仍然较差，初始治疗采用R-CHOP或R-DHAP方案的患者的中位至治疗失败时间分别为4.1年和7.7年，10年总生存（OS）率为55%-60%^[1,2]。

MCL的一线治疗在很大程度上取决于患者的年龄、体能状态和合并症等因素。符合移植条件的年轻患者的治疗通常包括诱导化疗、自体造血干细胞移植（ASCT）巩固治疗以及利妥昔单抗维持治疗约3年，对于诱导化疗，目前尚无一种特定的化疗方案可作为标准治疗，但目前普遍认为，治疗方案应包含利妥昔单抗和阿糖胞苷；对于不适合接受强化化疗的患者，可给予毒性较小的化疗方案，如BR（苯达莫司汀+利妥昔单抗）或R-CHOP方案联合或不联合利妥昔单抗维持治疗。然而，部分患者接受一线治疗后最终会出现疾病进展，因此探索有效的复发/难治性（R/R）MCL患者的治疗方法尤为重要。

近年来，随着对MCL生物学特性了解的不断深入，许多新型靶向治疗药物相继问世，MCL的治疗格局也在不断演变。BTK抑制剂（BTKi）的引入为R/R MCL患者带来了希望，成为R/R MCL患者主要的治疗选择，特别是在疾病的早期阶段。然而，仍有许多患者在接受BTKi治疗后不可避免地出现疾病进展，预后不良，中位OS仅为6-10个月^[3,4,5]。目前，研究者对BTKi治疗失败后的治疗方案进行了探索，包括联合治疗以及CAR-T细胞疗法，CAR-T治疗作为近年来血液肿瘤领域的一项具有划时代意义的突破性技术，为R/R MCL患者带来了新希望，也被广大研究者寄予厚望。本文简要总结了CAR-T治疗在R/R MCL患者中的进展，以飨读者。

CAR-T细胞疗法在R/R MCL患者中的疗效

靶向CD19 CAR-T细胞疗法单独使用或与其他方案联合治疗均在B细胞淋巴瘤中显示出令人印象深刻的疗效。基于ZUMA-2 II期研究，Brexucabtagene Autoleucel（brexu-cel）获得FDA批准用于治疗化疗和BTKi治疗后的R/R MCL患者。该研究共纳入74例R/R MCL患者，其中62%的患者发生BTKi原发性耐药，26%的患者在初始BTKi治疗有效后复发，7%的患者在停止BTKi治疗后复发，4%的患者BTKi不耐受（有不良事件）。研究结果显示，患者的总缓解率（ORR）为85%，完全缓解（CR）率为59%。不良事件（≥3级）包括细胞因子释放综合征（CRS）（15%）、血细胞减少（94%）和感染（32%）^[6]。关键ZUMA-2研究的长期随访（3年）结果显示，中位随访35.6个月，68例接受治疗患者的ORR为91%，CR率为68%（NCT02601313）^[7]。这些数据提示brexu-cel在R/R MCL患者中获得了持久的长期缓解，且具有安全性。

TRANSCEND NHL 001 II期研究探索了将4-1BB作为共刺激结构域的Lisocabtagene Maraleucel（Liso-cel）在32例R/R MCL患者中的疗效，结果显示，ORR为84%，其中CR率为59%，50%的患者出现CRS，28%的患者发生神经系统事件^[8]。

朱军教授等人探索了瑞基奥仑赛在中国11例R/R MCL患者中的疗效和安全性。随访时间3个月，在11例疗效可评估的患者中，8例患者获得了部分缓解（PR）或CR（ORR为72.7%），6例患者在第3个月的landmark分析中获得了CR（CR率为54.5%）。患者的最佳ORR为81.8%，最佳CR率为54.5%。患者≥3级CRS发生率较低^[9]。

此外，靶向CD20 CAR-T、靶向CD19/CD20双特异性CAR-T、靶向CD19 CAR-NK细胞疗法等也在探索中。

CAR-T细胞疗法联合治疗在R/R MCL患者中的疗效

尽管CAR-T细胞疗法在R/R MCL患者中取得了不错的疗效，但一些局限（如毒性[CRS和神经毒性]、无法获得持续的CAR-T细胞扩增、植入失败和对CAR-T细胞的耐药性等）成为其潜在障碍。既往针对B细胞肿瘤的临床前和临床研究表明，CAR-T细胞疗法联合伊布替尼能改善CAR-T细胞的扩增，增强抗肿瘤效果并降低毒性。ZUMA-2研究的结果表明，CAR-T细胞疗法的毒性与预期的相似，但该研究未进行亚组分析，以明确接受brexu-cel治疗的患者既往接受过BTKi治疗是否会导致相似的毒性发生率^[6]。一项使用异种移植小鼠模型的临床前研究表明，伊布替尼联合靶向CD19 CAR-T细胞可提供80%-100%的长期缓解率，而仅接受CAR-T细胞治疗组的长期缓解率为0-20%^[10]。

TARMAC研究是一项由研究者发起的多中心研究，旨在探索伊布替尼联合抗CD19 CAR-T细胞疗法tisagenlecleucel（tisa-cel）限时治疗在经证实的BTKi耐药的R/R MCL患者（n=21）中的疗效和安全性。20例患者接受了CAR-T细胞输注，18例患者的基因组结果可评估，其中8/18例（44%）患者伴有一个或多个TP53突变。75%的患者发生了CRS，其中11/15例（73%）为1-2级，4/15例（27%）为3级，无4级CRS。中位随访13个月，患者的ORR为90%，CR率为80%。该研究结果表明，不论既往是否接受过BTKi和/或TP53状态如何，伊布替尼联合tisa-cel的限时联合治疗在R/R MCL患者中可实现持久缓解，安全性良好^[11]。

为了了解对BTKi和CAR-T细胞治疗双重耐药的机制，研究者对15例先后接受BTKi和CAR-T细胞治疗的MCL患者的39个纵向样本进行了单细胞测序，进一步的生物信息学和功能分析确定了HSP90-MYC-CDK9与双重耐药相关。在体外和体内MCL-PDX模型中，HSP90抑制剂（PU-H71或17-AAG）和CDK9抑制剂（AZD4573）的联合治疗具有良好的抗MCL活性^[12]。此外，通过异种移植模型，又有研究者评估了LP-284（一种新型DNA损伤剂）在MCL中的抗肿瘤活性，包括对BTKi、硼替佐米或维奈克拉耐药的MCL。LP-284在MCL细胞中表现出抗肿瘤活性，但增加了DNA损伤^[13]。除BTKi外，BCL-2抑制剂联合CAR-T细胞治疗在初步和临床前研究中均取得了较好的疗效。然而，这一组合尚未在临床研究中得到检验，是进一步探索MCL联合治疗的方向。

总结

MCL需要创新的治疗方法，幸运的是，CAR-T细胞疗法和细胞免疫疗法的发展丰富了MCL患者的治疗选择。到目前为止，CAR-T细胞疗法在血液肿瘤领域的应用较为成功，然而其导致的毒性（如CRS、神经毒性等）仍然不可避免。为了尽量减少此类事件，研究人员正在努力提高CAR-T细胞疗法的安全性，包括通过选择更安全的抗原来提高CAR的选择性，或者改变抗体单链可变片段的敏感性，也可以通过组合抗原靶向和掩蔽CAR，或者通过引入可能的自杀基因和限制CAR表达来控制CAR-T细胞活性^[14]。尽管需要对MCL的治疗进行进一步探索，但这些研究有希望开发出一种治疗淋巴瘤的新药物，并为晚期癌症患者提供更好的治愈方法。这些研究将为不同类型淋巴瘤的研究开辟新的道路，并改变既往难以治疗的患者的生存。