前言

尿路上皮癌（UC）是全球十大常见肿瘤之一，包括膀胱癌、肾盂癌、输尿管和尿道癌，在中国人群中膀胱癌约占所有UC的83%，严重威胁着大众的生命健康。2023 ESMO年会上，关键III期研究CheckMate-901宣告成功，标志着纳武利尤单抗成为了近三十年来首个对比标准顺铂化疗方案，用于UC一线治疗可带来显著生存获益的免疫治疗药物；这也是纳武利尤单抗继CheckMate-274免疫单药辅助UC治疗后的又一重大突破，实现了UC“从辅助至一线”的全线布局。正值这一具有里程碑意义的数据重磅公布的契机，医脉通有幸邀请到中国人民解放军总医院张旭院士，为我们解读CheckMate-274与CheckMate-901研究结果，并分享近年来免疫治疗对于UC诊疗格局产生的影响。

“武”力首次破局：CheckMate-274确立MIUC辅助治疗方案新标准

非肌层浸润性尿路上皮癌（NMIUC）和部分肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC）均可通过手术治疗，以取得根治的效果。张旭院士表示，近年来，随着腹腔镜和机器人技术大量应用，使得外科手术更加微创，肿瘤切除更加彻底，术中种植转移等问题也得到了较好控制。然而，由于UC恶性程度较高，仍有高达50%的MIUC患者接受标准新辅助化疗+根治性根切除术后出现复发。直至近年来，以纳武利尤单抗为代表的免疫检查抑制剂（ICIs）在UC领域不断取得突破性成果，填补了既往临床的空白，大大提高了外科综合治疗的效果。

张旭院士以其中具有里程碑意义的CheckMate-274研究1为例做出了进一步阐述，CheckMate-274是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的临床研究，旨在评估纳武利尤单抗作为辅助治疗，对膀胱或上尿路MIUC根治性切除术后高复发风险患者的疗效。研究结果显示，在全人群中，纳武利尤单抗组中位无病生存期（DFS）超对照组两倍（22.0 vs. 10.9个月，HR 0.70， P < 0.001），且PD-L1阳性人群获益趋势更大（图 1）；此外，纳武利尤单抗组中位尿路外无复发生存期（NUTRFS）是对照组近两倍（24.6 vs. 13.7个月，HR 0.72）。

图 1 CheckMate-274 DFS结果

对于CheckMate-274研究对MIUC外科综合治疗的意义，张旭院士评价：“这是全球首个证实免疫疗法辅助治疗MIUC带来显著临床获益的III期临床研究，为泌尿外科医生治疗UC提供了更好的治疗手段，为患者带来了更多的生存获益。”

“武”力再创第一：CheckMate-901首获mUC一线OS、PFS“双优效”

而对于发现时即处于晚期乃至转移的UC患者，自上世纪80年代末起，基于顺铂的化疗方案就被确立为转移性UC（mUC）一线的标准治疗，至今已有近30年未迎来重大进展。谈到mUC难治的原因，张旭院士认为，mUC患者身体基础情况差，疾病分期晚，肿瘤往往已扩散至泌尿系统外乃至远处器官，无法手术根治，治疗手段局限，主要通过药物治疗控制进展、延长生存；标准顺铂化疗的客观缓解率（ORR）超40%2，但缓解持续时间较短，患者易耐药、进展，长期生存率难以提升。在创新治疗方面，UC的靶向治疗发展相对滞后，可用的靶点和获批的药物均十分有限；进入免疫治疗时代以来，已有多项III期临床试验评估了mUC一线免疫治疗对比含铂化疗的疗效，在长期生存指标（总生存期[OS]）方面都未能达到统计学显著的差异。

在此背景下，今年ESMO大会上公布了III期研究CheckMate-901的结果3，使得纳武利尤单抗方案成为了近30年来，首个对比顺铂化疗方案取得显著生存获益的mUC一线方案。结果显示，纳武利尤单抗联合化疗显著改善中位OS达21.7个月（化疗组18.9个月，HR 0.78, P=0.0171），24个月时，免疫治疗组OS率达46.9%（化疗组40.7%）（图 2）。

图 2 CheckMate-901 OS结果

在PFS获益方面，纳武利尤单抗联合化疗显著改善中位PFS达7.9个月（化疗组7.6个月，HR 0.72, P=0.0012），24个月时，免疫治疗组PFS率达23.5%，是化疗组（9.6%）2倍以上（图 3）。

图 3 CheckMate-901 PFS结果

在治疗应答方面，纳武利尤单抗+化疗mDoR较化疗延长近两个月（9.5 vs. 7.3个月）；完全缓解（CR）率达21.7%，近两倍于化疗（11.8%）（图 4）；中位CR持续时间达37.1个月，近三倍于化疗（13.2个月）。

图 4 CheckMate-901 患者应答情况

对于CheckMate-901的整体结果，张旭院士认为，研究中纳武利尤单抗+化疗方案在病理缓解方面的表现十分令人印象深刻，并具有重要临床意义：“泌尿外科的临床医生都知道，传统顺铂化疗对mUC一线治疗有效率相对较高，可达40%以上；而纳武利尤单抗+化疗的ORR可在此基础上进一步改善（43.1%提升至57.6%，改善近15%），这就提示该方案中药物具有较好的协调增效作用；这也就意味着纳武利尤单抗+化疗作为一线治疗方案，有望解决既往顺铂化疗缓解不充分、持续短的临床痛点，降低肿瘤负荷、减轻排尿阻塞等症状，延长高质量生活的时间，并尽可能延缓疾病进展，为后续治疗和长期生存获益奠定基础。”

“武”力全线覆盖：纳武利尤单抗提供MDT排兵布阵新思路

随着医疗技术水平的提高和肿瘤防控理念的革新，使肿瘤治疗工作的需求从单维度的疾病诊治，上升到全流程的管理层面，这种情况下传统医疗模式难以最优地解决患者的诊疗问题。多学科诊疗（MDT）模式的出现促进了各学科间的相互协作，提高诊治手段的有效性，进一步优化、整合出层出不穷的治疗方案，使泌尿生殖系统肿瘤治疗效果得以显著提升。

张旭院士对此做出总结：“MDT应当贯穿UC治疗的始终。我们现在有了越来越多的治疗方法，这就需要临床医生掌握多个学科方面的知识，来排兵布阵、综合应用，为患者带来更好的临床效果。基于CheckMate-901和CheckMate-274研究，纳武利尤单抗成为了全球首个UC辅助治疗和晚期一线治疗，均可带来显著临床获益的PD-1抑制剂。期待CheckMate-901和CheckMate-274研究开创的全新治疗模式能够为临床医师提供更多思路和方法，让更多患者从中获益。”

张旭院士.png