血友病A是一种遗传性出血疾病，其特征是凝血因子VIII（FVIII）活性降低而导致凝血酶生成受损。血友病A管理指南推荐，对重度血友病A患者或伴有重度出血表型的非重度血友病A患者采取预防出血和关节损伤的措施。大多数药物的研究数据来自重度血友病A，非重度血友病A的研究数据很少。Emicizumab是一种重组、人源化的双特异性单克隆抗体，连接激活因子IX和激活因子X，以替代缺乏激活FVIII的功能，并改善血友病A患者的止血功能。既往HAVEN研究显示，无论是否接受过FVIII抑制剂，重度血友病A患者长期使用Emicizumab预防均具有较低的年化出血率、关节出血减少以及良好的安全性。

HAVEN 6研究（NCT04158648）是首个在需要预防的中度或轻度血友病A患者进行的多中心、开放标签、单臂的III期研究。研究者报告了初步分析结果，评估了Emicizumab在未接受过FVIII抑制剂的非重度血友病A患者中的疗效、安全性和药代动力学。

研究方法

纳入标准：全部年龄段的患者（无论男女）、体重≥3kg、诊断为中度（5%≥FVIII活性≥1%）或轻度（40%＞FVIII>5%）血友病，未接受过FVIII抑制剂治疗的患者需要根据医生的评估进行预防治疗。

患者接受Emicizumab皮下注射，初始负荷剂量为3mg/kg每周1次，持续4周；随后患者选择维持治疗剂量：1.5mg/kg每周1次，3mg/kg每2周1次，或6mg/kg每4周1次。所有出血控制不佳（经研究者通过影像学或体检证实，并且在稳定状态[即研究开始的第5周后]下接受Emicizumab预防性治疗的24周内发生≥2次的出血定义为自发性出血）的患者经研究者批准，可选择将Emicizumab剂量增加至3mg/kg每周1次。患者有权在任何时间因任何原因自愿退出研究。

安全性终点包括不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）和需特别关注的AE（包括血栓栓塞事件和血栓性微血管病）。疗效终点是经治出血的年化出血率。药代动力学终点为第1个月内，每周1次；第5-49周内，每4周1次；49周后，每12周1次的药峰浓度。

研究结果

截止2021年10月30日，该研究纳入了73例患者。1例患者在接受治疗前退出；因此，72例患者开始接受研究治疗并纳入分析（图1）。中位随访时间为55.6周（IQR 52.3-61.6）。51/72例（71%）患者为中度血友病A（女性患者：1例），21/72例（29%）为轻度血友病A（女性患者：2例）。中位年龄为23.5岁（表1）。

图1

表1

72例患者中，60例（83%）患者报告了248次AE。最常见的AE为头痛（12例[17%]）、注射部位反应（12例[17%]）和关节痛（11例[15%]）。15例（21%）患者至少报告了1次与Emicizumab相关的AE；所有注射部位反应均为治疗相关。8/72例（11%）患者报告了共10次SAE，均与Emicizumab无关。4例（6%）患者报告了≥3级的AE。没有患者发生死亡或血栓性微血管病。1例患者发生了1级血栓性痔疮（归类为血栓栓塞事件），与Emicizumab无关（表2）。

表2

中位随访55.6周后，基于模型的年化出血率：治疗性出血为0.9（95%CI 0.55-0.52）、治疗性关节出血为0.2（0.09-0.57）、治疗性自发性出血为0.2（0.11-0.33）、治疗目标关节出血为1.0（0.03-0.40）和所有出血为2.3（1.67-3.12；表3）。

表3

Emicizumab的药代动力学见图2；在负荷期结束时，Emicizumab浓度可持续治疗。

图2

研究结论

HAVEN 6研究结果显示，随访时间超过1年时，Emicizumab在未接受过FVIII抑制剂的非重度血友病A患者中未发现新的安全性问题；具有实质性和临床意义的出血控制；以及其他患者相关终点的获益，包括治疗偏好。HAVEN 6研究结果与既往HAVEN研究报告结果一致，Emicizumab的疗效和良好的安全性与疾病严重程度、既往治疗或给药方案无关。因此，Emicizumab对于未接受过FVIII抑制剂的非重度血友病A患者来说是一种具有价值的治疗选择。