医脉通编辑整理，未经授权请勿转载。

导读

640(1).jpg

2022年第23届美国泌尿肿瘤学会（SUO）年会于当地时间11月30日至12月2日在美国圣地亚哥举行。作为极具国际影响力的泌尿肿瘤学会议，2022年SUO年会已于日前公布会议日程。诸多国际知名泌尿肿瘤学专家、医生和科学家齐聚一堂，聚焦前列腺癌、肾癌和膀胱癌转化治疗领域的前沿进展，为我们带来一场精彩纷呈的学术盛宴。本文整理了一项前列腺癌领域的新兴药物的临床前研究进展，以飨读者。

Dual-Action Androgen Receptor Inhibitors Are n-Terminal Domain Binding Androgen Receptor (Ar) Antagonists And Degraders For The Treatment Of Ar And Ar-Splice Variant-Positive Castration-Resistant Prostate Cancer

第一作者：Ramesh Narayanan

摘要号：Poster #71

中文标题：雄激素受体双作用抑制剂是N端结构域结合的雄激素受体（AR）拮抗剂和降解剂，用于治疗AR及AR剪接变异体阳性的去势抵抗性前列腺癌

研究背景

晚期去势抵抗性前列腺癌（CRPC）是前列腺癌相关性死亡的主要原因。尽管CRPC能从AR拮抗剂和雄激素合成抑制剂的初始治疗中获益，但由于多种机制的影响，例如AR扩增、AR配体结合域（LBD）突变和AR剪接变异（AR-SVs），患者会产生耐药性。由于所有已获批准的AR拮抗剂和目前正在临床开发的许多AR拮抗剂都靶向LBD，它们对许多携带突变和变异体的CRPC患者无效。雄激素受体双作用抑制剂（DAARIs）ONCT-534和ONCT-505是小分子AR拮抗剂，它们与LBD相互作用，也与AR的N末端结构域（NTD）结合，导致信号拮抗和AR、AR-SV蛋白降解。

研究方法

研究者在AR、AR-SV阳性的细胞系和患者来源的肿瘤组织异种移植物（PDX）中评估DAARIs的作用，同时也在患者来源的类器官（PDO）中进行了DAARIs测试。

研究结果

在临床前研究中，ONCT-534和ONCT-505在对恩扎卢胺耐药的AR和AR-SV阳性细胞系（22RV1和LuCaP 86.2）异种移植的去势和正常动物模型中表现出较强的抗肿瘤活性，肿瘤生长抑制率范围为50%至100%。研究者在对各种AR拮抗剂耐药的PDO中进一步评估了ONCT-534和ONCT-505，还比较了DAARIs与PROTAC ARV-110在异种移植模型中的作用，其结果详见原文。

研究结论

临床前研究结果表明，DAARIs具有出色的临床前疗效和类药性，支持开展进一步的临床前研究和最终的临床研究。DAARIs有望成为患有AR和AR-SV阳性、无法从现有标准治疗中获益的CRPC患者的一种新的治疗范例。

封面图及配图均来自：SUO大会官方

参考来源：https://suonet.org/meetings/upcoming-meetings/program-schedule.aspx